摘 要：混合工藝是化藥口服固體制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，對產(chǎn)品的最終質(zhì)量有至關(guān)重要的影響，是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性的關(guān)鍵。粉體的混合均勻度一直以來都是制藥行業(yè)關(guān)注的重點，而在混合均勻度的考察中，如何選擇合適的取樣器，關(guān)系到能否取到有代表性的樣品，進(jìn)而保證分析測試結(jié)果的可靠性。從指南要求、取樣器的選型、組成、取樣原理等方面，闡述了粉體混合均勻度考察時，取樣器的配置要點。
在種類眾多的藥品制劑中，固體制劑作為最經(jīng)典、應(yīng)用最為廣泛的藥物劑型，一直以來占據(jù)著藥品的主流劑型地位［1］。混合工藝作為固體制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，對最終產(chǎn)品的質(zhì)量有至關(guān)重要的影響，是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性和穩(wěn)定性的關(guān)鍵［2-3］。
為了回應(yīng)行業(yè)內(nèi)關(guān)于證明過程中粉末混合充分的法規(guī)的關(guān)注，2003 年 11 月 FDA 發(fā)布了 “Guidance forIndustry: Powder Blends and Finished Dosage Units －Stratified In － Process Dosage Unit Sampling and Assessment”［4］，描述了藥物粉末混合均勻性的評估方式。2013 年 8 月 FDA 撤銷了 03 版指導(dǎo)原則，2014 年 ISPE( 國際制藥工程協(xié)會) 在 03 版的基礎(chǔ)上發(fā)布了 “Ｒecommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft StratifiedSampling Guidance”［5］，進(jìn)一步闡明了粉體混合均勻度考察的取樣方法及驗收標(biāo)準(zhǔn)。2022 年 02 月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的 “化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) ”，同樣對藥物粉末混合均勻度評價取樣方式進(jìn)行了闡述。
然而因取樣器設(shè)計和操作不當(dāng)造成的取樣誤差，將使取得的樣品對混合結(jié)果沒有代表性，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性 ( 也就是混合結(jié)果是不合格的但取樣數(shù)據(jù)顯示是合格的) 或假陽性［6］。為避免因取樣誤差而導(dǎo)致的粉體混合均勻度的分析誤差，本文將基于指南要求，篩選適合的取樣器，以供探討及選用。
一、指南對粉體混合均勻度考察的取樣要求
化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行) 要求: 取樣點應(yīng)至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區(qū)域，至少選取 10 個取樣點，每個取樣點至少取 3 份樣品。單份樣品取樣量一般不大于 3 倍的單位劑量，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測，避免出現(xiàn)二次取樣情況。
基于上述內(nèi)容，用于混合均勻度考察的取樣器應(yīng)至少具備以下特點: ( 1) 可以取到混合物料不同位點的樣品; ( 2) 取樣量應(yīng)能滿足全量檢測的要求，避免出現(xiàn)分樣操作。
二、取樣器的選型
市面上用于粉末取樣的取樣器，按照一次取樣的位置，可分為分層取樣器和單點取樣器。這里的分層取樣器是指可以同時在物料的上、中、下不同位點進(jìn)行取樣，如圖 1 所示; 單點取樣器即一次取得物料一個位點的樣品。
考慮到混合均勻度考察時，實際取樣位點較為分散，基本不在同一條直線上，為滿足可以在物料不同位點進(jìn)行取樣的要求，一般選擇單點取樣器。
三、單點取樣器的組成與取樣原理
3. 1 取樣器的組成
單點取樣器由外殼、內(nèi)桿和取樣模塊組成，可通過更換取樣模塊的規(guī)格達(dá)到取樣量調(diào)節(jié)的目的。取樣模塊初始處于關(guān)閉狀態(tài)，到達(dá)具體的取樣位置后，再打開取樣模塊，樣 品 流 入，關(guān)閉取樣模塊拿出 取樣器。
根據(jù)一次取樣，同一位點可以取得的樣品份數(shù)，單點取樣器又可以分為單樣本取樣器和多樣本取樣器。此處的單樣本取樣器是指單個取樣位置，1 份樣品的取樣; 多樣本取樣器則適用于單個取樣位置，多份平行樣的取樣。
3. 2 取樣原理
3. 2. 1 單樣本取樣器
取樣原理如圖 2 所示。
1) 將取 樣 器 插 入 到 物 料 中，到達(dá)需要的取樣位點;
2) 向上拉動使取樣頭露出，物料會填充在取樣頭周圍;
3) 向下推取樣器外管，使取樣頭縮回取樣器中，取得樣品;
4) 將取樣器從物料中取出，得到混合容器中一個位點的一份樣品。
3. 2. 2 多樣本取樣器
取樣原理如圖 3 所示。
1) 將取樣器插到物料中，到達(dá)需要取樣的位置;
2) 旋轉(zhuǎn)內(nèi)桿，取樣口打開，取得第一份樣品;
3) 沿卡槽向上滑動內(nèi)桿，重復(fù)操作，取得第二份樣品; 重復(fù)操作，取得多份樣品;
4) 再次反向旋轉(zhuǎn)內(nèi)桿，取樣口關(guān)閉;
5) 將取樣器從物料中取出，然后取樣模塊從取樣器中取出，得到同一位置的多份樣品。
由于粉體混合均勻度考察時每個位點要求至少取3 份樣品，為減少取樣操作本身可能產(chǎn)生的誤差，一般選擇使用單點 ( 三樣本) 取樣器。
四、取樣模塊的確定
在粉體物料混合均勻度的分析過程中，取樣量是影響分析結(jié)果的重要因素［7 － 8］。化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 試行) 建議，用于混合均勻度檢測的取樣量一般為1 ～ 3 倍藥物單位劑量。且已有研究證明，將樣品取樣至自封袋內(nèi)再進(jìn)行分樣的方式帶來的誤差會使得本身混合均勻的樣品出現(xiàn)不均勻的假象，而取樣至容量瓶全量轉(zhuǎn)移的取樣方式能夠準(zhǔn)確地評價藥物粉末的混合均勻性［9］。因此選擇取樣器時，需根據(jù)取樣量的大小，確定取樣模塊的規(guī)格，以滿足產(chǎn)品全量檢測的要求，避免出現(xiàn)取樣量不足或分樣操作。取樣模塊選擇如下:
1) 粉體含量檢測所需的單份取樣量 m;
2) 根據(jù)取樣量 m 以及混合物料的松密度 ( ρ 松)計算樣品的理論體積 ( V 樣 = m /ρ 松) ;
3) 根據(jù)計算所得的理論體積選擇合適的取樣模塊，選擇原則為 V≥V 樣，即選擇的取樣模塊應(yīng)不小于理論體積。
五、單點 ( 三樣本) 取樣器的實際應(yīng)用
我公司某口服片劑產(chǎn)品A，單劑量片重為1. 2659g，使用混合容器進(jìn)行物料的混合操作，混合容器體積為 800L。混合結(jié)束后用單點 ( 三樣本) 取樣器在混合容器內(nèi)多個不同部位取樣，將取出的樣品放入取樣容器中。取樣位點如圖 4 所示。
已知產(chǎn)品 A 混合均勻度考察時，單份樣品所需取樣量為 1. 2659 ～ 3. 7977 g，物料的松密度 ( ρ 松) 為0. 55 g /mL，計算出樣品所需的理論體積 ( V 樣 = m /ρ松) 為 2. 30 ～ 6. 90 mL，實際選擇 4. 0 mL 規(guī)格的取樣模塊進(jìn)行取樣，取樣量結(jié)果見表 1。
從表 1 可以看出，使用單點 ( 三樣本) 取樣器在混合容器物料不同位點進(jìn)行取樣，每份樣品的取樣量均可以滿足檢測量。
對所取樣品進(jìn)行含量測定，并計算平均值和 ＲSD值，結(jié)果見表 2。
由表 2 可得，各取樣點含量測定ＲSD 值為0. 73% ，符合 “化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行) ”中混合均勻度的標(biāo)準(zhǔn)。
六、結(jié)語
粉體混合均勻度一直以來都是制藥行業(yè)討論的難點和熱點，在粉體混合均勻度的考察過程中，取樣誤差的產(chǎn)生往往是多方面的，在實踐中發(fā)現(xiàn)裝樣容器的材質(zhì)、類型等，都有可能產(chǎn)生取樣誤差。使用取樣袋作為裝樣容器時，樣品在取樣袋中分布體積較大，可能導(dǎo)致樣品出現(xiàn)分層、吸附，樣品均一性被破壞，影響檢測結(jié)果。對于引濕性的物料，取樣結(jié)束后，應(yīng)盡快進(jìn)行樣品的密封，防止物料引濕性帶來的影響。
