藥品集采市場的擴(kuò)大給ANDA的研發(fā)帶來了很大程度上的壓力，僅僅拼申報(bào)速度并不能給產(chǎn)品的上市帶來紅利，如何確保速度相當(dāng)且發(fā)補(bǔ)簡單甚至零發(fā)補(bǔ)才是目前較為重點(diǎn)的研發(fā)思路和策略。那么如何在CMC的研發(fā)過程中避免發(fā)補(bǔ)呢，一方面取決于針對現(xiàn)執(zhí)行的法律法規(guī)與指導(dǎo)原則等的解讀，另一方面就來自于對發(fā)補(bǔ)意見積累的過往經(jīng)驗(yàn)。政策解讀方面已經(jīng)有大量的文章去分享，本文主要針對發(fā)補(bǔ)意見對ANDA的CMC研發(fā)過程的賦能展開討論，希望可以給研發(fā)路上的小伙伴帶來一點(diǎn)幫助。
雜質(zhì)研究是CMC中重點(diǎn)研究內(nèi)容之一，同時(shí)也是發(fā)補(bǔ)意見中出現(xiàn)概率很高的一部分內(nèi)容。雜質(zhì)研究的首要任務(wù)是雜質(zhì)譜分析，基于制劑的雜質(zhì)譜分析，著重看雜質(zhì)限度極低的雜質(zhì)，如DNA致突變雜質(zhì)；制劑制備過程中引入或降解的雜質(zhì)，如氧化降解或熱降解雜質(zhì)；在制劑制備過程中產(chǎn)生變化的工藝雜質(zhì)，如會增加的工藝雜質(zhì)或者異構(gòu)體等；
舉例1：某注射液，申報(bào)資料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)控制策略為特定雜質(zhì)A不得過0.2%，單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0.2%，總雜不得過1.0%。在檢測0時(shí)樣品時(shí)，色譜圖中檢測限以上的有3個(gè)雜質(zhì)，雜質(zhì)A為0.05%，最大單雜為0.03%，單雜為0.02%。在方法驗(yàn)證的強(qiáng)制降解試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，最大單雜（RRT0.6）在熱破壞中增加，并經(jīng)過穩(wěn)定性研究后，發(fā)現(xiàn)其中的高溫30天，最大單雜（RRT0.6）增加明顯，在加速和長期6月的數(shù)據(jù)中，最大單雜（RRT0.6）并未超過限度要求，但是有明顯的增加趨勢。于是發(fā)補(bǔ)意見給出：建議結(jié)合RRT0.6雜質(zhì)的產(chǎn)生機(jī)理進(jìn)行分析，增加RRT0.6的雜質(zhì)的研究，結(jié)合穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，考慮是否作為特定雜質(zhì)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；通過本項(xiàng)發(fā)補(bǔ)，提示在CMC的研發(fā)中，針對供試品中存在且隨著穩(wěn)定性研究有明顯增加趨勢的雜質(zhì)，需進(jìn)行必要的鑒定研究，特別是沒有足夠的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)支持其安全性的前提下，需制定合理的限度后訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，以保證藥品的質(zhì)量可控性。
舉例2：某注射用脂肪乳，申報(bào)資料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制策略為特定雜質(zhì)I不得過0.2%。無論是0時(shí)樣品還是穩(wěn)定性中的樣品均僅為特定雜質(zhì)I，并且檢測方法為化學(xué)法。于是發(fā)補(bǔ)意見給出：建議采用專屬、靈敏和準(zhǔn)確的方法對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，同時(shí)增加對未知雜質(zhì)和總雜的控制；顯然，這個(gè)申報(bào)資料提交的時(shí)間較早，但是發(fā)補(bǔ)的意見也可以給我們啟發(fā)，有關(guān)物質(zhì)的檢測方法選擇上需采用專屬性強(qiáng)，靈敏度高的較為常用的HPLC方法，并且對于雜質(zhì)的研究需要全面。盡管現(xiàn)在提交的申報(bào)資料上這兩點(diǎn)做的比較好，但是不免存在參考EP等方法對某特定雜質(zhì)進(jìn)行薄層色譜法或者化學(xué)法進(jìn)行限度控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，針對這一類還是建議開發(fā)專屬性強(qiáng)的檢測方法，如采用蒸發(fā)光散射檢測器，或者采用離子交換色譜法，或者對待測成分進(jìn)行衍生化后等進(jìn)行色譜法開發(fā)，或者為了不修改標(biāo)準(zhǔn)，也進(jìn)行一下方法的對比研究，這樣避免發(fā)補(bǔ)發(fā)生的機(jī)會會更大一些。
質(zhì)量研究，顧名思義是為了保證藥品的質(zhì)量可控性而開展的一系列研究。質(zhì)量研究的內(nèi)容主要圍繞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目展開，如性狀、鑒別、檢查、含量測定、貯存方式和有效期等。在質(zhì)量研究中遇到的幾種發(fā)補(bǔ)意見如：雜質(zhì)的限度制定依據(jù)不充分，建議補(bǔ)充相應(yīng)的數(shù)據(jù)或者收緊限度；建議參考EP等標(biāo)準(zhǔn)增訂一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)等；輔料X對人體容易產(chǎn)生刺激性，且超處方量用量，建議增加對輔料X的含量測定項(xiàng)，制定出合理的限度，提供方法學(xué)研究資料；穩(wěn)定性研究中缺少研究內(nèi)容，建議補(bǔ)充；穩(wěn)定性研究中的配伍試驗(yàn)中，缺少因配伍產(chǎn)生的DNA致突變雜質(zhì)的研究；針對以上幾種發(fā)補(bǔ)意見給CMC中質(zhì)量研究帶來的啟發(fā)：首先，雜質(zhì)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)一定是合理的，有據(jù)可循的，現(xiàn)在的研究中基本參考ICH的Q3A、Q3B、Q3C、Q3D、M7等指導(dǎo)原則制定雜質(zhì)限度，或者有法定標(biāo)準(zhǔn)中制定的限度。如，每日最大劑量80mg的制劑，最大單雜限度制定為0.2%，如果某制劑中雜質(zhì)M的穩(wěn)定性研究中有明顯增長且大于0.2%，首先雜質(zhì)M不能作為未知單雜進(jìn)行控制，其次，需要對雜質(zhì)M進(jìn)行鑒定，鑒定后對其安全性進(jìn)行評估。最后，可以適當(dāng)放寬限度不大于0.5%，如果需要進(jìn)一步放寬限度需要進(jìn)行必要的安全性試驗(yàn)給予限度制定充分的依據(jù)。在ANDA的質(zhì)量研究中雜質(zhì)限度的制定在基于指導(dǎo)原則和法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上不能完全性支撐的前提下，可以嘗試通過參比制劑的多批實(shí)際檢測結(jié)果給予單雜限度制定依據(jù)的支持。其次，制劑中的輔料是否超處方量用藥，可以在“美國FDA批準(zhǔn)藥物非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫”中查詢到每日的最大用量，對于超處方用量的輔料或者對人體產(chǎn)生一定不良作用的要用輔料，需要進(jìn)行必要的含量檢測研究，進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證及穩(wěn)定性研究中的檢測項(xiàng)，增加本輔料的含量變化的穩(wěn)定性研究。最后，穩(wěn)定性研究方面，對于不同劑型的制劑的穩(wěn)定性研究內(nèi)容存在明顯的差異，如片劑的穩(wěn)定性研究中包括的原輔料相容性研究就是重點(diǎn)考察項(xiàng)，注射劑中的臨床配伍穩(wěn)定性研究是關(guān)鍵考察項(xiàng)，并且在臨床配伍中會有新的潛在雜質(zhì)出現(xiàn)，特別是DNA致突變雜質(zhì)的產(chǎn)生是必要的研究內(nèi)容。還有注射劑的低溫循環(huán)穩(wěn)定性和凍融穩(wěn)定性的研究也是重要的穩(wěn)定性研究內(nèi)容，在研究過程中不容忽視。
在生產(chǎn)工藝如果是重大缺陷，可能獲得審評意見直接是不批準(zhǔn)。ANDA的生產(chǎn)工藝方面一般不會有重大缺陷，以注射液為例，發(fā)補(bǔ)意見多見于：以注射液為例，建議完善生產(chǎn)工藝信息表中的工藝參數(shù)，包括但不限于安瓿清洗和存放時(shí)限，濾器等廠家和型號；在工藝描述中未明確濾器完整性測試方法及限度，使用更換頻率等；在工藝描述中明確中間體的存放時(shí)限和工藝控制等信息；結(jié)合過往發(fā)補(bǔ)意見，有些意見發(fā)生的時(shí)間較早，但也正是這些發(fā)補(bǔ)經(jīng)驗(yàn)提示在生產(chǎn)工藝研究中基于關(guān)鍵質(zhì)量屬性，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，對于中間體的質(zhì)量控制需要有合理的研究依據(jù)，同時(shí)對于設(shè)備等參數(shù)信息方面在記錄中明確體現(xiàn)，在申報(bào)資料中仍不能輕視。
綜上ANDA的發(fā)補(bǔ)意見，在CMC的研發(fā)中無論是工藝研究還是質(zhì)量研究方面均可以給出一些提示，綜合過往的發(fā)補(bǔ)經(jīng)驗(yàn)也可以給研發(fā)中搖擺不定的研究內(nèi)容帶來一些啟發(fā)，同樣，通過發(fā)補(bǔ)意見的有效賦能，可以使我們的研發(fā)工作達(dá)到事半功倍的效果。
