醫療器械設計開發過程中對于終產品進行生物相容性評價是必不可少的的環節，因其周期往往較長，評價的充分性和完整性往往是影響整個設計開發過程至關重要的環節。基于此，作者針對性的對于生物學評價常用的生物學試驗談談在實踐過程中的一些心得，避免大家踩同樣的坑。
首先我們結合器審中心中涉及生物學評價方面的問題，先針對性的看看大家關注的問題以及器審中心的回答。我們在實際過程中最想省掉的可能就是生物學試驗了，那么我們先看下哪些材料可以豁免生物學試驗呢？
生物學評價不能豁免，可通過等同性比較，證明申報產品與已上市產品具有相同的生物相容性，從而確定申報產品的生物學試驗的減化或免除。對于符合YY 0341.1附錄B的材料，仍需通過等同性比較，如論證生產過程是否引入新的生物學風險，兩者的生產過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因為生產過程也可能會引入新的有害物質（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物），若經評價，生產過程不引入新的生物學風險，則可認為豁免生物學試驗。
看到這里是不是覺得很爽，其實并不是所有材料都需要進行生物學試驗的，是有許多材料可以豁免生物學試驗的。大家可以放心大膽的使用，這是來自器審中心的回復。
此外，我們也可以選擇已上市同等產品（通常為自己家的已上市產品，別家的通常也很難拿到等同性證據）的數據，但我們需要考慮一些影響生物相容性風險的因素，具體可參考器審中心的答復。
（1） 影響生物相容性風險的主要因素有：產品的材料化學組成（包括各組成材料比例）、產品物理結構、表面特性、生產工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術規范、液體類產品/濕態保存類產品還需考慮內包裝材料。
（2）若受試品與申報產品在以上所列可能影響生物相容性風險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據支持所提交的試驗報告適用于申報產品，必要時補充相應的生物學評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學風險評定資料、相關生物學試驗項目的補充試驗等。
至于詳細的生物學試驗需要進行哪些，這里不過多介紹，大家參照最新的GB/T 16886.1-2022（2023年5月1日生效）附錄A 生物學風險評定涉及的終點，根據醫療器械分類（人體接觸類型及接觸時間）選擇對應的生物學評價終點（即生物學試驗項目），如下表所示。
值得一提的是，關于慢性毒性，其周期是生物學試驗中周期比較長的試驗項目，同時也容易存在一定的失敗性，可采用化學表征+毒理學評價的方式代替，這一點在器審中心發表的論文（醫療器械生物相容性評價：現狀、進展和趨勢，中國醫療器械信息，2021,27,11）中有提及，感興趣的可自行下載查看。此外，對于生殖和發育毒性以及降解是需要根據材料的特性進行，而不是都不需要做。比如對于新材料或材料有已知的生殖或發育毒性，或者器械用于孕婦，則需要進行生殖與發育毒性測試；若材料存在降解可能的，就要提供降解信息。
同時，對于不同類型或與組織持續接觸時間不同的器械部件，需要分別浸提和測試。這一點非常常見也非常重要，比如某一產品存在輸送和植入部分，則輸送和植入部分需要分別進行測試，也就是需要根據GB/T 16886.1附錄A的表進行生物學評價終點分別選擇和測試。對于長期（大于24h小于30天）或持久接觸（大于30天）的醫療器械，建議采用72h浸提時間，同時對于植入部分，浸提溫度建議選擇55±2攝氏度。同時，我們最關心的浸提濃度，通常我們會被告知為0.2g/mL（來自GB/T 16886.12表1，可能因為我們的器械為不規則形狀），但關于浸提是使用表面積還是重量，建議優先選擇表面積（至少FDA也是認可的，如果申報FDA建議選擇表面積），具體的可參考ISO 10993-12。此外，我們也看下器審中心關于濃度的答復。
對于試驗中出現統計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關差異是否有生物學意義并提供理由、分析判斷相關差異與受試產品的關系，而非僅簡單列出具有統計學差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
浸提溶劑的選擇也是生物學試驗中至關重要的，對于浸提溶劑CMDE有相應的答復，值得注意的是這是2018年的答復。GB/T 16886.3已更新至2019版，如果沒有記錯的話也是需要雙浸提的。
對于細胞毒性試驗，由于含血清培養基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質，且具有浸提極性和非極性兩種物質的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質，此種情況下可僅選用含血清培養基一種浸提介質。對于致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質；對于遺傳毒性試驗，根據GB/T 16886.3標準規定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫療器械性質和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統相容。
2018年器審中心共性問題回答生物學試驗浸提介質種類有何注意事項？
此外，我們在設計開發過程中常見的問題，比如是否可以采用原材料或替代性樣品進行生物學評價，這個我們可以看看器審中心的答復。值得一提的是因為植入樣品常常采用替代樣品進行，尺寸要求在標準中有明確的規定（具體參照GB/T 16886.6），因此也常常成為發補的重點。因此，我們在生產植入樣品時，建議擬定一個制備方案，并在其中從植入試驗劑量、樣品表面特性等方面綜合分析植入試驗能否代表種產品的局部植入反應風險。
生物學評價應考慮產品制造所用材料、預期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質、 降解產物、最終產品的物理特性、各個組件及他們在最終產品中的相互作用、包裝材料和保存介質對生物相容性的影響等因素，因此產品的生物相容性試驗原則上應采用終產品進行或采用取自最終產品上有代表性的樣品。如采用終產品進行試驗不可行，可考慮采用與終產品以相同的工藝過程制得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應 考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫療器械不同組件與人體接觸性質和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。
至此，我們講完了生物學試驗，那么一份完整的生物學評價報告應包含哪些部分呢。這一點我們可以從醫療器械注冊申報資料要求及說明中找到答案（完整版本可公眾號內回復 注冊申報 獲取）：
（1）描述產品所用材料及與人體接觸性質，設計和生產過程中可能引入的污染物和殘留物，設計和生產過程中可能產生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發物）、降解產物、加工殘留物，與醫療器械直接接觸的包裝材料等相關信息。
（2）描述申報產品的物理和/或化學信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產生生物學風險，應當進行評價。
（3）生物學評價的策略、依據和方法。
（4）已有數據和結果的評價。
（5）選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。
（6）完成生物學評價所需的其他數據。
NMPA 醫療器械注冊申報資料要求及說明
到此通過生物學試驗進行的生物學評價就介紹完畢了，那么待后期產品上市后，如在實際生產過程中，修改了原材料或工藝發生了變化，是否需要重新進行生物學評價呢？我想答案是肯定的，基本原則就是當我們的風險產生了變化則需要重新進行生物學評價，這一點與風險管理一樣是貫穿產品整個生命周期的。具體需要評價哪些問題可參考《無源醫療器械產品原材料變化評價指南》（2020年第33號）。
