連續(xù)生產(chǎn)工藝，相比傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，顯示出一定的靈活性、高效性和便捷性，近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。由于連續(xù)生產(chǎn)在制藥領(lǐng)域是相對(duì)新興的技術(shù)，目前在關(guān)鍵技術(shù)的理解和實(shí)施以及監(jiān)管考慮方面，都缺乏協(xié)調(diào)一致，ＩＣＨ 已將連續(xù)生產(chǎn)作為ＩＣＨ 新的質(zhì)量議題之一，希望促進(jìn)國(guó)際間的協(xié)調(diào)一致，減少實(shí)施和監(jiān)管上的障礙。本文對(duì)連續(xù)生產(chǎn)全球的監(jiān)管進(jìn)展進(jìn)行匯總，同時(shí)對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀進(jìn)行分析和介紹，希望引起國(guó)內(nèi)相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)關(guān)注。
藥品生產(chǎn)現(xiàn)代化不斷發(fā)展，制藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，有助于改進(jìn)藥品設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝，提高藥品質(zhì)量，帶來(lái)更加穩(wěn)定、成本更低的供應(yīng)鏈等［１］。連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)，作為近年來(lái)制藥領(lǐng)域非常熱門(mén)的一種新興技術(shù)，相比傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，顯示出一定的靈活性、便捷性和高效性，近年來(lái)受到越來(lái)越多關(guān)注，尤其得到ＦＤＡ 等國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的大力提倡和鼓勵(lì)，ＩＣＨ 也于２０１８ 年將連續(xù)生產(chǎn)作為新的質(zhì)量議題之一，希望在關(guān)鍵技術(shù)的理解和實(shí)施以及監(jiān)管預(yù)期方面促進(jìn)國(guó)際間的協(xié)調(diào)一致，減少技術(shù)的實(shí)施和監(jiān)管障礙。本文對(duì)連續(xù)生產(chǎn)全球的監(jiān)管形勢(shì)進(jìn)行匯總，同時(shí)對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，希望引起國(guó)內(nèi)關(guān)注。
連續(xù)生產(chǎn)工藝是和傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝相對(duì)應(yīng)的，目前并未有統(tǒng)一的定義。在傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝中，物料在每一步單元操作后統(tǒng)一收集，然后再轉(zhuǎn)至下一單元操作，中間一般會(huì)存在中間體的儲(chǔ)存和檢測(cè)過(guò)程。在連續(xù)生產(chǎn)工藝中，通過(guò)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)將多個(gè)單元操作（至少２個(gè)）進(jìn)行高集成度的整合，輸入物料持續(xù)不斷的流動(dòng)進(jìn)入系統(tǒng)中，加工后輸出物料被持續(xù)穩(wěn)定輸出，生產(chǎn)過(guò)程中充分運(yùn)用過(guò)程分析技術(shù)（ＰＡＴ），整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)［２］。圖１ 為連續(xù)生產(chǎn)工藝和典型片劑批生產(chǎn)工藝的比較［２］ ，圖示的連續(xù)生產(chǎn)工藝為一種理想化的集成工藝，涉及從原料藥合成到制劑成品的全部單元操作的連續(xù)，實(shí)現(xiàn)起來(lái)存在一定的技術(shù)挑戰(zhàn)，目前技術(shù)上較為成熟的是局部單元操作的連續(xù)。
圖１ 集成連續(xù)生產(chǎn)工藝（上）和傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝（下）
與傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝相比，連續(xù)生產(chǎn)往往涉及更高水平的工藝設(shè)計(jì)以確保充分的工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量。相比傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，連續(xù)生產(chǎn)具備下列優(yōu)勢(shì)［２－３］ ：連續(xù)生產(chǎn)中，物料在工藝起點(diǎn)持續(xù)加入，終產(chǎn)品在終點(diǎn)持續(xù)輸出，通過(guò)這種連續(xù)不間斷的生產(chǎn)工藝，消除了批生產(chǎn)工藝中步驟之間的間歇和停頓，減少了缺陷和錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)，還可以縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率；連續(xù)生產(chǎn)工藝集成度高、自動(dòng)化程度高，減少人工成本；連續(xù)生產(chǎn)可以通過(guò)過(guò)程分析技術(shù)做到實(shí)時(shí)的質(zhì)量監(jiān)控和反饋，隨時(shí)棄掉不合格物料，從而讓產(chǎn)品更可靠并減少浪費(fèi)，降低生產(chǎn)成本；連續(xù)生產(chǎn)需要更小的設(shè)備占地，可以實(shí)現(xiàn)設(shè)備小型化，高效利用廠房空間；連續(xù)生產(chǎn)批量易于調(diào)節(jié)，可以根據(jù)運(yùn)行時(shí)間或者運(yùn)行速度靈活調(diào)整批量，方便適應(yīng)不斷變化的市場(chǎng)需求，尤其是當(dāng)突破性療法和臨床急需產(chǎn)品出現(xiàn)市場(chǎng)需求時(shí)，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應(yīng)對(duì)藥品短缺和疫情暴發(fā)，這種操作靈活性也可能會(huì)減少上市后的變更申請(qǐng)，減少傳統(tǒng)工藝放大所面臨的諸多問(wèn)題。
據(jù)了解，全球范圍內(nèi)至少已有５ 個(gè)產(chǎn)品采用連續(xù)生產(chǎn)工藝獲批上市，均為小分子口服固體制劑，品種信息詳見(jiàn)表１［３］。
表１ 全球已上市藥物（連續(xù)生產(chǎn)工藝）
其中，Ｊａｎｓｓｅｎ 公司的Ｐｒｅｚｉｓｔａ（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）是全球首個(gè)以上市后變更途徑（批生產(chǎn)變更為連續(xù)生產(chǎn)）獲批的品種。據(jù)了解，Ｐｒｅｚｉｓｔａ 的連續(xù)生產(chǎn)線，是Ｊａｎｓｓｅｎ 公司與羅格斯大學(xué)和波多黎各大學(xué)耗時(shí)５年設(shè)計(jì)建造完成的，將原來(lái)批生產(chǎn)工藝所有工序（稱(chēng)量、粉碎、混合、壓片、包衣）集成為一條直接壓片固體制劑連續(xù)生產(chǎn)線。新生產(chǎn)線將產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢測(cè)時(shí)間縮短了８０％，產(chǎn)品的生產(chǎn)周期可以從２ 周縮短到１ ｄ，同時(shí)生產(chǎn)廢料減少了１／３［４］。
2、各地區(qū)的監(jiān)管現(xiàn)狀
2.1美國(guó)
ＦＤＡ 認(rèn)為，產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題及設(shè)施設(shè)備等生產(chǎn)相關(guān)問(wèn)題，是導(dǎo)致藥物供應(yīng)中斷的主要因素，對(duì)現(xiàn)代化新興技術(shù)的鼓勵(lì)會(huì)促進(jìn)藥物的創(chuàng)新和現(xiàn)代化，可以帶來(lái)更科學(xué)的藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)、更穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制，減少生產(chǎn)中斷和產(chǎn)品失敗概率，從而在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中提高產(chǎn)品的質(zhì)量和可及性［１］。
ＦＤＡ 一直以來(lái)都大力推廣和支持連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)，也是截至目前采用連續(xù)生產(chǎn)工藝上市產(chǎn)品數(shù)量最多的國(guó)家。ＦＤＡ 前局長(zhǎng)Ｓｃｏｔｔ Ｇｏｔｔｌｉｅｂ， Ｍ． Ｄ． 在ＦＤＡ 官網(wǎng)公開(kāi)表態(tài)支持連續(xù)生產(chǎn)先進(jìn)技術(shù)，認(rèn)為連續(xù)生產(chǎn)可以提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，減少產(chǎn)品缺陷，生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)工廠相對(duì)集中允許快速發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題，有助于從根本上解決藥品短缺［５］。
同時(shí)，ＦＤＡ 也意識(shí)到新興技術(shù)的實(shí)施可能帶來(lái)的技術(shù)和監(jiān)管挑戰(zhàn)，甚至制藥企業(yè)實(shí)施存在顧慮（如監(jiān)管不確定性、審評(píng)員對(duì)新技術(shù)的認(rèn)識(shí)和熟悉等），ＦＤＡ 藥品審評(píng)與研究中心藥品質(zhì)量辦公室啟動(dòng)了新興技術(shù)項(xiàng)目（ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｐｒｏｇｒａｍ）來(lái)推動(dòng)新興技術(shù)的實(shí)施［５］ ，通過(guò)該項(xiàng)目，制藥公司可以在申報(bào)之前向ＦＤＡ 的新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)提交關(guān)于使用特定新興技術(shù)的問(wèn)題和建議，制藥企業(yè)可以與新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)成員以及審評(píng)員開(kāi)展更早期的溝通交流或者額外的面對(duì)面會(huì)議，來(lái)共同研究解決新興技術(shù)開(kāi)發(fā)和實(shí)施過(guò)程中遇到的相關(guān)問(wèn)題，比如：新制劑或包裝技術(shù)、新生產(chǎn)工藝（工藝的設(shè)計(jì)、放大或者生命周期）、控制策略（如檢測(cè)技術(shù)或者工藝控制）等相關(guān)議題。連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)是目前新興技術(shù)小組主要關(guān)注和大力推動(dòng)的新興技術(shù)之一。
此外，為了發(fā)揮并利用好這些先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，ＦＤＡ 一直致力于技術(shù)指南的起草，以指導(dǎo)企業(yè)實(shí)施，明確監(jiān)管路徑。截至目前，ＦＤＡ 已公開(kāi)發(fā)表２ 個(gè)關(guān)于連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)指南的公開(kāi)征求意見(jiàn)。第一個(gè)為２０１７ 年６ 月２３ 日ＦＤＡ 通過(guò)《聯(lián)邦公報(bào)（Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）》發(fā)布的口服固體制劑的連續(xù)生產(chǎn)指南文件［６］公開(kāi)征求意見(jiàn)。該文件發(fā)布的背景，是ＦＤＡ 曾于２０１５ 年５ 月７ 日的“未來(lái)藥品生產(chǎn)”研討會(huì)上向業(yè)界征集關(guān)于連續(xù)生產(chǎn)的科學(xué)、技術(shù)和最佳實(shí)踐的相關(guān)指南草案或材料，Ｃ?ＳＯＰＳ 于２０１６ 年６月向ＦＤＡ 提交了一份經(jīng)過(guò)工業(yè)界協(xié)商的連續(xù)生產(chǎn)最佳實(shí)踐文件，該文件簡(jiǎn)單闡述了口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)的相關(guān)概念、生命周期內(nèi)的應(yīng)用、上市后變更等內(nèi)容。另一個(gè)為２０１９ 年３ 月ＦＤＡ 在官網(wǎng)發(fā)布的連續(xù)生產(chǎn)質(zhì)量屬性考慮行業(yè)指南草案［７］ ，該指南聚焦于連續(xù)生產(chǎn)特有的技術(shù)和監(jiān)管方面的考慮，如工藝動(dòng)態(tài)、批定義、控制策略、工藝驗(yàn)證、藥品質(zhì)量體系（ＰＱＳ）、批量放大、穩(wěn)定性、批生產(chǎn)工藝到連續(xù)生產(chǎn)工藝的變更等，適用于小分子口服固體制劑的新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)以及上市后變更申請(qǐng)。根據(jù)該指南，連續(xù)生產(chǎn)作為一種新興技術(shù)，能促進(jìn)制藥現(xiàn)代化并為行業(yè)和患者帶來(lái)潛在的益處，ＦＤＡ 預(yù)期連續(xù)生產(chǎn)用于藥品生產(chǎn)將會(huì)減少藥品質(zhì)量問(wèn)題，降低生產(chǎn)成本并提高高質(zhì)量藥品的患者可及性。
為進(jìn)一步推動(dòng)和鼓勵(lì)該技術(shù)的實(shí)施，ＦＤＡ 于２０１８ 年向３ 個(gè)連續(xù)生產(chǎn)項(xiàng)目提供近６００ 萬(wàn)美元資金支持［８］，２０１９ 總統(tǒng)財(cái)政支出５ ８００ 萬(wàn)美元以希望能解決連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)和監(jiān)管方面存在的問(wèn)題［５］ 。此外，美國(guó)擬建立連續(xù)生產(chǎn)卓越中心來(lái)幫助仿制藥企業(yè)采納連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)［９］，同時(shí)計(jì)劃于２０２１ 年在ＦＤＡ 總部附近建立一座實(shí)驗(yàn)室，以容納一個(gè)用于模擬原料藥和制劑生產(chǎn)過(guò)程的試驗(yàn)工廠，促進(jìn)對(duì)新興技術(shù)（包括連續(xù)生產(chǎn)）的推廣和評(píng)估［１０］。
除ＦＤＡ 多方面的行動(dòng)和舉措外， 美國(guó)藥典（ＵＳＰ）也采取系列措施來(lái)應(yīng)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)。ＵＳＰ致力于通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)建立來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量的始終如一，新技術(shù)如連續(xù)生產(chǎn)的出現(xiàn)為持續(xù)高效生產(chǎn)藥品提供了機(jī)會(huì)，ＵＳＰ 希望能夠利用自身資源來(lái)實(shí)現(xiàn)這種利益的最大化。２０１６ 年ＵＳＰ 與Ｃ?ＳＯＰＳ（Ｒｕｔｇｅｒｓ 大學(xué)一個(gè)連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的引領(lǐng)者）共同召開(kāi)圓桌會(huì)議，討論產(chǎn)品和輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系如何影響連續(xù)生產(chǎn)，這次研討會(huì)的成果就是形成了由學(xué)術(shù)、工業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員組建的ＵＳＰ 專(zhuān)家組，專(zhuān)家組希望尋找機(jī)會(huì)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)和實(shí)施來(lái)推進(jìn)連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)。２０１７年在印度召開(kāi)了第一屆國(guó)際ＵＳＰ 連續(xù)生產(chǎn)研討會(huì)，會(huì)議目的主要是分享連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)知識(shí)，同時(shí)對(duì)關(guān)鍵技術(shù)和質(zhì)量的挑戰(zhàn)和機(jī)會(huì)進(jìn)行互動(dòng)討論［１１］。２０１８ 年１１ 月ＵＳＰ 專(zhuān)家組發(fā)布了ＵＳＰ 視角對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的一般考慮指南［１２］ ，內(nèi)容涉及連續(xù)生產(chǎn)的概念介紹（如批、流速、滯留時(shí)間、受控狀態(tài)、穩(wěn)態(tài)等）、物料屬性表征、風(fēng)險(xiǎn)管理、ＰＡＴ、監(jiān)管預(yù)期等方面。ＵＳＰ總則章節(jié)負(fù)責(zé)人Ｈｏｒａｃｉｏ Ｐａｐｐａ 認(rèn)為，該指南對(duì)幫助企業(yè)向連續(xù)生產(chǎn)轉(zhuǎn)變并實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)優(yōu)勢(shì)最大化具有重要作用，也為ＵＳＰ 開(kāi)通了一個(gè)通往新領(lǐng)域的大門(mén)［１１］。
2.2日本
日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)也采取了系列舉措，日本藥品和醫(yī)療器械管理局（ＰＭＤＡ）官員經(jīng)常參與國(guó)際性的制藥會(huì)議，傳達(dá)他們對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的監(jiān)管考慮。
日本ＰＭＤＡ 于２０１６ 年成立了ＩＭＴ 工作組（先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)工作組），主要目標(biāo)是探討與質(zhì)量和ＧＭＰ 檢查有關(guān)的監(jiān)管問(wèn)題，以便推進(jìn)先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的應(yīng)用，并將連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)作為主要的目標(biāo)。該工作組的主要工作涉及：與歐美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行面對(duì)面會(huì)議、參觀連續(xù)生產(chǎn)的工廠、參與ＰＭＤＡ 組織的連續(xù)生產(chǎn)方面的溝通交流會(huì)議、發(fā)布相關(guān)指南等［１３］ 。ＩＭＴ 工作組于２０１８ 年３ 月起草并發(fā)布連續(xù)生產(chǎn)的指南草稿［１４］，闡述ＰＭＤＡ 對(duì)化學(xué)合成小分子的口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的當(dāng)下觀點(diǎn)，該草案就連續(xù)生產(chǎn)有關(guān)的控制策略制定、批定義、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究４ 方面進(jìn)行了闡述。同時(shí)，ＰＭＤＡ 也鼓勵(lì)申請(qǐng)人就單個(gè)產(chǎn)品與ＰＭＤＡ 審評(píng)部門(mén)召開(kāi)面對(duì)面咨詢(xún)會(huì)。
日本醫(yī)學(xué)研究開(kāi)發(fā)局（ＡＭＥＤ）也資助成立了專(zhuān)項(xiàng)研究小組，成員來(lái)自工業(yè)界、監(jiān)管機(jī)構(gòu)（審評(píng)員和ＧＭＰ 檢查員）、學(xué)術(shù)界，通過(guò)解決連續(xù)生產(chǎn)問(wèn)題以及知識(shí)分享，來(lái)推動(dòng)連續(xù)生產(chǎn)在日本的實(shí)施，該小組也已經(jīng)發(fā)布２個(gè)連續(xù)生產(chǎn)相關(guān)文件，包括連續(xù)生產(chǎn)的關(guān)注點(diǎn)和受控狀態(tài)［１３］，與ＩＭＴ 工作組發(fā)布的指南內(nèi)容和關(guān)注點(diǎn)基本一致。
2.3歐盟
歐盟在２００３ 年成立了ＰＡＴ 小組，小組成員包括ＧＭＰ 檢查員和審評(píng)員，負(fù)責(zé)解決ＰＡＴ 實(shí)施和監(jiān)管相關(guān)問(wèn)題，如指南起草和修訂、通用技術(shù)文件（ＣＴＤ） 資料審評(píng)等。ＰＡＴ 小組為質(zhì)量工作組（ＱＷＰ）、生物制品工作組（ＢＷＰ）、ＧＭＰ 檢查員工作組提供了一個(gè)互相對(duì)話的平臺(tái)。此處的ＰＡＴ 是一個(gè)廣義的概念，泛指新的生產(chǎn)和控制技術(shù)以及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（ＱｂＤ）原理的運(yùn)用，也包括連續(xù)生產(chǎn)［１５］。
歐盟目前尚無(wú)連續(xù)生產(chǎn)方面的特定指南發(fā)布，但歐盟現(xiàn)有的指南框架，如，工藝驗(yàn)證指南［１６］ 、實(shí)時(shí)放行檢測(cè)指南［１７］以及歐洲藥典的ＮＩＲ 光譜、拉曼光譜、過(guò)程分析技術(shù)等標(biāo)準(zhǔn)［１８］ ，都是支持連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的實(shí)施和監(jiān)管的。與美國(guó)一樣，歐盟也有多個(gè)連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品獲批上市。
3、全球范圍的協(xié)調(diào)進(jìn)展
3.1連續(xù)生產(chǎn)國(guó)際研討會(huì)［１９］
在ＦＤＡ 藥品審評(píng)中心（ＣＤＥＲ）主任Ｊａｎｅｔ Ｗｏｏｄｃｏｃｋ 提議下，ＭＩＴ? 諾華連續(xù)生產(chǎn)合作中心和ＣＭＡＣ 于２０１４ 年５ 月共同組織召開(kāi)連續(xù)生產(chǎn)國(guó)際范圍的技術(shù)研討會(huì)，來(lái)促進(jìn)連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步和協(xié)調(diào)，作為第一屆連續(xù)生產(chǎn)國(guó)際研討會(huì)，邀請(qǐng)了來(lái)自學(xué)術(shù)界、工業(yè)界、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的代表參與，形成并公開(kāi)發(fā)布了連續(xù)生產(chǎn)的系列白皮書(shū)。在２０１４ 年第一屆研討會(huì)基礎(chǔ)上，２０１６ 年９ 月繼續(xù)召開(kāi)了第二屆連續(xù)生產(chǎn)國(guó)際研討會(huì)，會(huì)議結(jié)合真實(shí)案例進(jìn)行分析，形成發(fā)布了《連續(xù)生產(chǎn)的監(jiān)管角度：從理論到實(shí)踐》監(jiān)管白皮書(shū)。２屆研討會(huì)的舉辦，為后期新ＩＣＨ 議題的確定奠定了基礎(chǔ)。隨后，２０１８ 年１０ 月在倫敦舉辦了第３次連續(xù)生產(chǎn)國(guó)際研討會(huì)，會(huì)議在前２屆基礎(chǔ)上，繼續(xù)推進(jìn)連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的實(shí)施，會(huì)議主題涉及小分子、生物加工、供應(yīng)商、供應(yīng)鏈、監(jiān)管５個(gè)方面。２０２０ 年１１ 月還將繼續(xù)舉辦第四屆連續(xù)生產(chǎn)國(guó)際研討會(huì)，會(huì)議將聚焦連續(xù)生產(chǎn)的實(shí)施障礙，以期加快該技術(shù)的實(shí)施推廣。
3.2ＩＣＨ 國(guó)際范圍的監(jiān)管協(xié)調(diào)［２０］
為應(yīng)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)發(fā)展帶來(lái)的技術(shù)理解和監(jiān)管上的不統(tǒng)一，進(jìn)一步推動(dòng)該技術(shù)的發(fā)展和實(shí)施，２０１８ 年６ 月，日本神戶舉行的ＩＣＨ 會(huì)議上，ＩＣＨ 推薦將連續(xù)生產(chǎn)作為新的ＩＣＨ 議題（Ｑ１３）。２０１８ 年１１ 月，美國(guó)夏洛特召開(kāi)ＩＣＨ 區(qū)域協(xié)調(diào)會(huì)議，作為Ｑ１３ 的首次面對(duì)面會(huì)議，會(huì)議確定了Ｑ１３ 議題的正式題目：原料藥和制劑的連續(xù)生產(chǎn)。同時(shí)，本次會(huì)議還成立了正式的ＥＷＧ專(zhuān)家工作組，并在官網(wǎng)公開(kāi)，成員來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)（美國(guó)、歐盟、日本、加拿大、中國(guó)、韓國(guó)、新加坡、巴西、瑞士）、行業(yè)協(xié)會(huì)（ＥＦＰＩＡ，ＩＦＰＭＡ，ＩＧＢＡ，ＩＰＥＣ，ＪＰＭＡ，ＰｈＲＭＡ，ＡＰＩＣ，ＢＩＯ）、美國(guó)藥典、ＥＤＱＭ 等。其中，美國(guó)ＦＤＡ 的Ｓａｕ Ｌｅｅ 作為議題報(bào)告人，日本ＰＭＤＡ 的Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏ Ｍａｔ-ｓｕｄａ 作為議題監(jiān)管主席，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也派員參加。
２０１８ 年１１ 月，ＩＣＨ 官網(wǎng)公開(kāi)了Ｑ１３ 的概念文件和商業(yè)計(jì)劃書(shū)。概念文稿中對(duì)該指導(dǎo)原則要解決的問(wèn)題、主要目標(biāo)、重要性、可行性等多個(gè)方面進(jìn)行了闡述。與美國(guó)和日本已經(jīng)發(fā)布的指南不同，該ＩＣＨ 指導(dǎo)原則將適用范圍擴(kuò)展到了化學(xué)藥和生物藥物，包括原料藥和制劑。該指南將實(shí)現(xiàn)３大目標(biāo)：
① 促進(jìn)連續(xù)生產(chǎn)在科學(xué)和監(jiān)管方面的協(xié)調(diào)，包括部分ＧＭＰ 的考慮。
② 推動(dòng)制藥企業(yè)采用靈活方法來(lái)開(kāi)發(fā)和實(shí)施原料藥／ 制劑的連續(xù)生產(chǎn)，包括小分子和治療蛋白。
③ 為企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的開(kāi)發(fā)實(shí)施和評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。２０１９ 年２ 月份官網(wǎng)公開(kāi)的整體工作計(jì)劃顯示，預(yù)計(jì)在２０２１ 年１１ 月結(jié)束第三階段進(jìn)入第四階段。
4、國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀
相比美國(guó)、歐盟和日本，連續(xù)生產(chǎn)在國(guó)內(nèi)的起步較晚。受限于人才、知識(shí)儲(chǔ)備和政策環(huán)境等多方面因素的制約，國(guó)內(nèi)本土制藥企業(yè)有意愿實(shí)踐連續(xù)生產(chǎn)工藝的較少。國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)體量巨大，連續(xù)生產(chǎn)在廠房設(shè)備、工程設(shè)計(jì)、產(chǎn)品研發(fā)和過(guò)程控制上，前期投資巨大，依靠低成本獲利的仿制藥行業(yè)難以在連續(xù)生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)合理的盈利模式和可持續(xù)的發(fā)展動(dòng)力。從國(guó)內(nèi)監(jiān)管和政策層面，國(guó)內(nèi)尚未有針對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的政策導(dǎo)向及技術(shù)指南發(fā)布。
然而，國(guó)內(nèi)并非悄無(wú)聲息。２０１６ 年３ 月北京大學(xué)曾舉辦連續(xù)制造研討會(huì)［２１］，具備連續(xù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)專(zhuān)家、美國(guó)、歐盟和我國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的代表參會(huì)，系統(tǒng)介紹討論了連續(xù)生產(chǎn)的最新進(jìn)展和實(shí)踐案例。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)部分制藥企業(yè)已開(kāi)始進(jìn)行實(shí)踐連續(xù)生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)部分制藥設(shè)備公司也已經(jīng)著手研發(fā)設(shè)計(jì)連續(xù)生產(chǎn)相關(guān)設(shè)備（如噴霧凍干、連續(xù)流反應(yīng)器）。從監(jiān)管層面，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局２０１７ 年正式成為ＩＣＨ 成員，自２０１８ 年ＩＣＨ 成立Ｑ１３ 連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量議題以來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局ＩＣＨ 工作辦公室也相應(yīng)成立了連續(xù)生產(chǎn)國(guó)內(nèi)核心工作組，派員積極參與ＩＣＨＱ１３ 指南的起草工作，同時(shí)積極籌備具備連續(xù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的國(guó)內(nèi)專(zhuān)家工作組。藥審中心目前也已收到部分采用連續(xù)生產(chǎn)工藝的品種的進(jìn)口注冊(cè)申報(bào)，并就連續(xù)生產(chǎn)相關(guān)的技術(shù)及監(jiān)管問(wèn)題與專(zhuān)家代表召開(kāi)多次技術(shù)研討會(huì)及溝通交流會(huì)，深入了解連續(xù)生產(chǎn)的技術(shù)和監(jiān)管趨勢(shì)。對(duì)于類(lèi)似采用新興技術(shù)產(chǎn)品的研發(fā)注冊(cè)申報(bào)，藥審中心也提供了溝通交流渠道［２２］。
5、總結(jié)
由于連續(xù)生產(chǎn)在制藥領(lǐng)域是相對(duì)新興的技術(shù)，目前在關(guān)鍵技術(shù)的理解和實(shí)施以及全球監(jiān)管方面，都缺乏協(xié)調(diào)一致，使得該技術(shù)的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管、實(shí)施、監(jiān)管審批、生命周期管理等系列方面都面臨挑戰(zhàn)。雖然目前已有許多國(guó)際制藥企業(yè)都在嘗試開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)連續(xù)生產(chǎn)線，但真正落地和實(shí)施一直很緩慢，全球范圍內(nèi)批準(zhǔn)產(chǎn)品的數(shù)量仍然較少，目前只有強(qiáng)生、Ｖｅｒｔｅｘ、禮來(lái)、輝瑞４家品牌藥制藥企業(yè)的產(chǎn)品上市。受限于成本和技術(shù)知識(shí)，大多數(shù)仿制藥企業(yè)對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)較少，甚至仿制藥企業(yè)擔(dān)憂品牌藥企業(yè)可能會(huì)使用連續(xù)生產(chǎn)方式，使得他們難以用傳統(tǒng)的批生產(chǎn)來(lái)達(dá)到等效［３］。
筆者認(rèn)為，不管是批生產(chǎn)還是連續(xù)生產(chǎn)，都需要基于可靠穩(wěn)健的生產(chǎn)工藝保證產(chǎn)品質(zhì)量，這種監(jiān)管目標(biāo)是一致的。連續(xù)生產(chǎn)工藝并不是對(duì)現(xiàn)有批生產(chǎn)工藝的否定，而是一種技術(shù)革新，為藥品生產(chǎn)提供了一個(gè)新的選擇。希望隨著后續(xù)工業(yè)界對(duì)連續(xù)生產(chǎn)工藝知識(shí)和實(shí)踐的不斷積累，以及ＩＣＨ 國(guó)際協(xié)調(diào)工作的逐步推進(jìn)，連續(xù)生產(chǎn)的定位能夠更加清晰，連續(xù)生產(chǎn)的潛在優(yōu)勢(shì)能夠被最大化挖掘。同時(shí)也鼓勵(lì)有意愿實(shí)踐連續(xù)生產(chǎn)的國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)與具備連續(xù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的行業(yè)專(zhuān)家加強(qiáng)交流，根據(jù)需要與藥審中心開(kāi)展溝通交流，共同解決實(shí)踐過(guò)程中可能遇到的技術(shù)和監(jiān)管上的問(wèn)題，共同推動(dòng)國(guó)內(nèi)先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展。
