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嘉峪檢測網 2023-08-15 09:25
一、基本知識要點
1、何為參比制劑？
原研藥品是指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。仿制藥參比制劑一般是指仿制藥與之參照的對照制劑，各國和有關組織對參比制劑的描述大體一致但稍有不同。
WHO參比制劑：WHO以參比產品（comparator product）來描述仿制藥參比制劑，通常是指在臨床使用中能夠與多來源藥品互換的藥品。參比產品一般是安全、有效、質量可控的原研產品，與多來源藥品具有相同的質量和安全有效性，一般由國家藥品管理機構進行篩選推薦。FDA參比制劑：美國FDA法規要求ANDA申請人在其注冊申請中，須參照特定上市藥物開展藥學研究作為其獲得ANDA批準依據，該上市藥物為RLD（reference listed drug）。生物等效性參比制劑RS（reference standard）由FDA 指定，是ANDA申請人在ANDA品種研制過程中開展必要的體內生物等效性研究時須使用的藥品。FDA通常選擇RLD作為RS，若RLD具有多個批準劑量，FDA通常選擇最高劑量作為RS。如果FDA無法選擇RLD作為RS ( 例如，出于安全性和有效性以外的原因而將RLD撤出銷售) ，則會考慮先前批準的與該RLD等效的仿制藥作為RS，這種情況下所選擇的RS一般是市場上銷售額最高的產品。美國的RLD強調原研地位，而RS與RLD是既相互關聯、又相對獨立的概念。RLD與RS均是美國國內上市的藥物，由美國監管機構指定。因此，在美國進行藥品的仿制，申請人不存在參比制劑的選擇問題，只需要按照橙皮書選擇相應的RLD與RS開展研究。當少部分產品在橙皮書上缺乏相關信息時，申請人提出申請、建議美國FDA指定RLD或RS并納入橙皮書。PMDA參比制劑：根據日本橙皮書，參比制劑必須滿足以下其中一條：（1）開展了臨床試驗研究的原研藥；（2）已與原研藥進行了生物學等效性試驗確認的不同劑型或含量規格不同的劑型，并建立了適當的溶出試驗的藥品。在橙皮書中分別以“*”，“+”表示。歐盟參比制劑：將仿制藥參比制劑（reference medicinal product）描述為已被歐盟成員國或委員會授權上市，按照歐盟相關要求提供了完整的藥學質量、臨床試驗等研究資料的藥品，由于歐盟成員國眾多，仿制藥申請人需詳細了解參比制劑上市許可持有人、所屬成員國等信息。NMPA參比制劑：我國在《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（2016年第61 號）中明確：仿制藥參比制劑是指用于仿制藥質量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象。參比制劑應為處方工藝合理、質量穩定、療效確切的藥品。參比制劑的遴選與公布應按照國家藥品監管部門相關規定執行。在我國，一般采用境內外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數據的原研藥品或在美國、日本或歐盟等批準上市并獲得參比制劑地位的國際公認同種藥品。2、國內政策背景
參比制劑的遴選工作起源于仿制藥質量和療效一致性評價，服務于新注冊分類仿制藥的研發申報、審評審批。
●2015年8月，國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(〔2015〕44號) 指出，我國已批準上市的仿制藥，需按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價，藥品生產企業應將其產品與參比制劑進行質量一致性評價；同時明確參比制劑可選擇原研藥品，也可選擇國際公認的同種藥品。無參比制劑的，由藥品生產企業進行臨床有效性試驗。
●2016年3月，國務院發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》( 國辦發[2016]8號)，明確評價對象和時限、確定參比制劑遴選原則、合理選用評價方法、落實企業主體責任、加強對一致性評價工作的管理、鼓勵企業開展一致性評價工作，自此也拉開了參比制劑遴選的序幕。
●2016年3月，食藥監局發布《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號），明確參比制劑首選國內上市的原研藥品；若原研藥品未在國內上市或有證據證明原研藥品不符合參比制劑條件，也可選用在國內上市、國際公認的同種藥物作為參比制劑，其產品應與被列為參比制劑國家的上市藥品一致；若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內上市，可選擇在歐盟、美、日上市并被列為參比制劑的藥品。
●2019年3月，國家藥監局發布《關于發布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》( 2019年第25號) ，明確化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序、遴選原則、遴選路徑及確定程序。
●2020年10月，國家藥監局藥審中心發布《化學仿制藥參比制劑遴選申請資料要求》的通告(2020年第32號)，進一步細化了參比制劑遴選申請資料要求，體現了我國當前的藥品監管理念以及現行藥品技術要求。
二、 參比制劑調研
1、國內參比制劑目錄查詢
可通過以下網站查詢國家局公布的參比制劑，官方以國家藥品監督管理局網站查詢結果為準。如需快速檢索，可通過參比購在線查詢。
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網站名稱 |
檢索方式 |
網站鏈接 |
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國家藥監局 |
輸入檢索關鍵詞【參比制劑】查詢 |
https://www.nmpa.gov.cn/ |
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藥智網 |
在【仿制藥參比制劑目錄】欄目查詢 |
https://db.yaozh.com |
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參比購 |
在首頁檢索藥品名稱/商標名即可 |
https://www.canbigou.com/ |
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米內數據庫 |
在【參比目錄庫】查詢 |
https://db.menet.com.cn/ |
2、國外參比制劑目錄查詢
各國的橙皮書均對參比制劑有明確的規定，并建立了詳細的參比制劑目錄。各國推出了橙皮書。目前使用最廣泛的橙皮書有分別是由WHO、FDA和日本厚生省（PMDA）頒布的橙皮書。
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網站名稱 |
說明 |
網站鏈接 |
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WHO 橙皮書 |
●收載于2002年出版的《仿制藥質量等同性評價所用對照藥確立指導原則》，僅限該組織使用，品種有限。 |
https://extranet.who.int/pqweb/medicines/active-pharmaceutical-ingredients |
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美國 橙皮書 |
●為藥學研究、BE需要的參比藥物或對照藥品提供依據，可查詢藥物基本信息、專利信息和市場獨占信息等。●參比制劑和對照標準制劑，網頁版以RLD和RS標注。打印版分別使用 +和! 標注。 |
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/（輸入藥品活性成分的英文名查詢，“RLD”項下為“Yes”的藥品為參比制劑） |
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日本 橙皮書 |
●可查詢治療領域、劑型、規格、理化性質，溶出曲線，溶出方法等和參比制劑信息。●檢索前面帶※、+號的均為參比制劑。 |
http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search_h/search_e.cgi |
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https://www.drugfuture.com/jporangebook/ （或通過日本橙皮書數據庫查詢） |
3、參比制劑信息調研
通過米內、CPM、咸達數據庫，可初步調研參比制劑進行批準上市信息：
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網站名稱 |
說明 |
網站鏈接 |
查詢路徑 |
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米內 數據庫
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●可用于查詢藥物國內、國外（美、歐、日）上市情況。 |
https://db.menet.com.cn/ |
首頁輸入藥品名→工具庫→全球上市→選擇需要查詢的國家 |
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CPM 數據庫 |
●可用于查詢藥物國內、國外（美、歐、日）上市情況。●查詢藥物國外上市情況，FDA上市品種可直接下載說明書，日本上市品種可在此復制藥物名稱后到厚生省查詢下載IF文件。 |
http://cpm.pharmadl.com/ |
首頁輸入藥品名→歐美日上市信息/國內上市申報情況 |
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咸達 數據庫 |
●可用于查詢藥物國內、國外（美、歐、日）上市情況。 |
http://www.xanda.cn/index.pl?formhash=3Rw0ddHP2zcC |
首頁→上市情報→選擇需要查詢的國家上市藥品 |
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通過各國藥監官網/橙皮書，可調研確認參比制劑進行批準上市信息：
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網站名稱 |
說明 |
網站鏈接 |
查詢路徑 |
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國家藥品 監督管理局 |
●國內上市情況：查詢國產、進口藥品批準情況。 |
https://www.nmpa.gov.cn/ |
藥品→藥品查詢→國產藥品/進口藥品 |
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美國 橙皮書 |
●美國上市情況：產品狀態，市場地位，活性成分，專有名稱，批準號，劑型，給藥途徑，規格，TE code，RLD地位；RS地位；持證商等。 |
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm |
搜索框輸入活性成分英文→search（NDA為原研藥，ANDA為仿制藥） |
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歐盟 EMA官網 |
●歐洲上市情況：EMA官網只能查到經歐盟認可的品種，是指通過集中審批程序（CP），經歐盟藥品管理局（EMA）批準上市的藥品。 |
https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation |
Medicines項下→Search→輸入活性成分英文名，進行搜索；檢索結果較多，可通過左邊相關信息篩選；說明書在Product information，審評報告在Assessment history。 |
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歐盟 HMA官網 |
歐盟HMA官網可查詢上市較早部分歐盟內國家批準上市的品種，是通過互認可程序（MRP），在歐盟部分成員國批準上市的藥品。 |
https://www.hma.eu/search.html?id=6&q=Adenosine+Disodium+Triphosphate&L=0 |
首頁輸入活性成分英文名→Search |
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日本 PMDA官網 |
●日本上市情況：可下載IF文件、說明書。 |
https://www.pmda.go.jp/ |
官網首頁點擊“醫療用醫藥品”→輸入活性成分名稱，點擊檢索 |
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英國 MHRA官網 |
●英國上市情況：英國上市的仿制藥說明書中會公布參比制劑的商品名等信息，可通過查詢英國仿制藥說明書初步確定參比制劑。 |
https://www.gov.uk/government/organisations/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency |
官網頁面點擊下圖（左）中紅框內容→點擊下圖（右）鏈接 |
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三、 參比制劑采購途徑
1、相關法規要點
《總局關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年100號）及政策解讀○ 企業可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關等程序來獲得參比制劑。○ 企業還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實性即可。《總局關于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告》（2016年第120號）○ 程序：一次性進口申請及進口備案、通關等。○ 口岸食品藥品監督管理局應按照《藥品進口管理辦法》相關規定辦理對照藥品進口備案。審查工作中，加強對原產地證明文件、購貨合同以及發票等文件的審核，確認進口對照藥品的真實產地。2、如何獲取參比制劑
企業一般可通過以下三種方式采購參比制劑：○ 企業自主購買。藥品生產企業是開展仿制藥質量和療效一致性評價工作的主體，應自主購買參比制劑。需從國外購買的，應與一致性評價品種名單的品種規格核對后，按照國家藥監局要求，采用一次性進口的方式進行。○ 委托第三方購買。鼓勵擁有進出口資質的第三方貿易公司提供參比制劑采購服務。國家藥監局也可公開已獲得的參比制劑相關信息，供企業參考。○ 協助企業購買。特殊品種、通過市場途徑無法購買的品種，可由國家藥監局通過政府間合作渠道與原研企業協商等方式，協助企業購買。企業一般通過以下方式購買參比制劑：
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采購方式 |
流程 |
周期/時限 |
備注 |
需收集的證明資料 |
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一次性進口 |
注冊部申請一次性進口批件、供應商備貨→獲取參比信息和批次效期→申請《進口通關單》→供應商啟動貨物提貨并清關→參比到貨、簽收、入庫 |
進口批件申請 25個工作日內備貨3-4周COO申請2周蓋章郵寄申請資料3-4天 |
1.需冷鏈運輸的參比制劑2.購買數量大的常溫參比制劑 |
官方批準信息、參比實樣和標簽圖片、藥品說明書、合同、發票、一次性進口批件、COA、通關單、原產地證明、進口合同及發票等 |
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代購 |
簽訂協議→供應商備貨→供應商準備清關資料→供應商啟動貨物提貨并清關→參比到貨、簽收、入庫 |
備貨3-4周準備清關資料1-2天清關1-2周 |
購買數量少且可代購的常溫參比 |
官方批準信息、參比實樣和標簽圖片、藥品說明書、合同、發票、COA、進口合同及發票、貨物報關單等 |
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國內上市 |
簽訂協議→供應商備貨→參比到貨、簽收、入庫 |
備貨1-2周 |
參比制劑國內上市 |
官方批準信息、參比實樣和標簽圖片、藥品說明書、合同、發票、COA等 |
來源：注冊圈
