［摘要］自 ２０１５ 年，藥品審評審批改革實施的系列措施為我國創(chuàng)新藥的發(fā)展構(gòu)建了良好的生態(tài)環(huán)境，創(chuàng)新藥的研發(fā)成果顯著。近幾年，按照《藥品注冊核查工作程序》、《核查要點和判定原則》等注冊核查規(guī)程和標準對創(chuàng)新藥研制和生產(chǎn)現(xiàn)場開展注冊核查過程中，發(fā)現(xiàn)了存在藥品注冊申請人與受托單位之間的職責不清、質(zhì)量管理體系不完善、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ）不規(guī)范情況突出等問題。本文從化學藥創(chuàng)新藥注冊核查任務的特點進行研究，梳理了化學藥創(chuàng)新藥注冊核查任務的基本情況，通過對 ２０１９—２０２１ 年化學藥創(chuàng)新藥注冊核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題進行歸納、總結(jié)和分析，提出相應建議，以期為行業(yè)創(chuàng)新藥研發(fā)及注冊提供參考，為藥品監(jiān)管注冊核查管理工作提供借鑒。
化學藥注冊按照化學藥創(chuàng)新藥、化學藥改良型新藥、仿制藥等進行分類［１］?；瘜W藥創(chuàng)新藥系指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品［２］。２０１５ 年，《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》 提出后，國家藥品監(jiān)督管理局（ＮＭＰＡ） 持續(xù)推進審評審批制度改革，多措并舉鼓勵創(chuàng)新［３］。２０１９ 年，全國人民代表大會常務委員會審議通過新修訂的《藥品管理法》，從法律層面固化藥品審評審批制度改革成果。２０２０年新版《藥品注冊管理辦法》發(fā)布實施，設立了突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批４ 個新藥上市注冊加快通道，持續(xù)鼓勵藥品創(chuàng)新發(fā)展［４ －５］。為了促進新藥研發(fā)、提高藥品質(zhì)量、保證公眾用藥安全，《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了由 ＮＭＰＡ食品藥品審核查驗中心（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ ＤｒｕｇＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＰＡ，ＣＦＤＩ）進行藥品注冊核查，旨在核實藥品注冊申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。本文通過對 ＣＦＤＩ 承擔的 ２０１９—２０２１ 年度開展的 １１４ 個（按受理號計） 化學藥創(chuàng)新藥注冊核查工作的實施情況及發(fā)現(xiàn)存在的主要問題進行收集、整理及分析，提出相應建議，以期為行業(yè)新藥研發(fā)及注冊提供參考，為藥品注冊核查工作提供借鑒。
一、化學藥創(chuàng)新藥注冊核查任務的基本情況
２０１９—２０２１ 年，ＣＦＤＩ 共對 ＮＭＰＡ 藥品審評中心（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＰＡ，ＣＤＥ） 發(fā)起的１１４ 個（按受理號計，品種數(shù)為 ５５ 個）化學藥創(chuàng)新藥注 冊 核 查 任 務 進 行 了 藥 學 研 制 和 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場 核查［６ － ８］。其中 ２０１９ 年任務數(shù)為 １５ 個（按受理號計為 １６ 個，品種數(shù)為 ８ 個）；２０２０ 年任務數(shù)為 ３６ 個（按受理號計為３７ 個，品種數(shù)為２０）；２０２１ 年任務數(shù)為 ４８ 個 （按受理號計為 ６１ 個，品種數(shù)為 ２７）。圖 １顯示，近 ３ 年化學藥創(chuàng)新藥的任務數(shù)量逐年遞增。因新舊法規(guī)過渡，上述任務包括按照 ２００７ 年《藥品注冊管理辦法》 （局令 ２８ 號）受理的注冊申請核查任務 ９ 個，２０１７ 年 １２ 月《關于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》（２０１７ 年第 １３４ 號）發(fā)布后集中受理的注冊申請核查任務 ６３ 個，２０２０ 年《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第 ２７ 號）發(fā)布實施后受理的注冊申請核查任務４２ 個。圖２ 顯示，在核查任務省份分布上，呈現(xiàn)出明顯的區(qū)域特性，主要集中在制藥大省，僅江蘇、浙江、上海三省市的化學藥創(chuàng)新藥的任務占比就達到了 ６５. ７％ 。在圖 ３ 所示的劑型分布上，以普通的口服固體制劑及注射劑為主，片劑占比為 ３７％ ，注射劑占比為 １１％ ，膠囊劑占比為 １２％ ，此外，原料藥占比最高，達到了 ３９％ 。
二、化學藥創(chuàng)新藥注冊核查任務的特點
２.１ 研發(fā)周期長，涉及研制機構(gòu)多
創(chuàng)新藥的研發(fā)周期長是業(yè)界共識，因其“全球新”，不像仿制藥那樣有參比制劑可以進行對比研究，一個創(chuàng)新藥的誕生需要經(jīng)歷幾年甚至十幾年的研發(fā)投入。創(chuàng)新藥大多通過委托研發(fā)或聯(lián)合研發(fā)的方式進行，如化學原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究、微生物限度檢查等的方法學研究、藥包材與藥品相容性試驗研究等，一般需要委托具有相關能力、資質(zhì)的機構(gòu)進行，故一個藥品的完整研發(fā)過程常由多家機構(gòu)共同參與［９］。通過對 ２０１９—２０２１ 年共 １１４ 個（按受理號計）化學藥創(chuàng)新藥的注冊核查任務情況進行梳理分析，化學藥創(chuàng)新藥通常為制劑與其原料藥關聯(lián)審評，在 ＣＤＥ 啟動核查時往往藥學研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場核查同時發(fā)起，因研發(fā)周期長、涉及研制場地多，在不同研制場地之間的技術轉(zhuǎn)移、前后數(shù)據(jù)的橋接等都增加了研發(fā)的復雜性，對注冊現(xiàn)場核查來說，要核實申報資料的真實性、一致性，研究周期長、研制場地多無疑會增加核查的難度和強度。
２.２ 委托生產(chǎn)情況復雜
化學藥創(chuàng)新藥的上市申請通常涉及原料藥的關聯(lián)審評，在注冊核查中需要對原料藥的研制及生產(chǎn)現(xiàn)場進行核查。近幾年，我國原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展之路較為曲折，２０１５ 年 １ 月 １ 日起施行的《中華人民共和國環(huán)境保護法》，２０１５ 年 ４ 月國務院發(fā)布的《水污染防治行動計劃》，２０１７ 年 ２ 月原環(huán)境保護部等發(fā)布的《京津冀及周邊地區(qū)２０１７ 年大氣污染防治工作方案》，以及 ２０１８ 年 １ 月 １ 日起施行的《中華人民共和國環(huán)境保護稅法》 等，都對原料藥產(chǎn)業(yè)環(huán)保進行了強力監(jiān)管［１０］。原料藥的生產(chǎn)因受環(huán)保、防爆防污染等諸多因素影響，申請人不具備或不完全具備商業(yè)化生產(chǎn)的條件，往往需要委托生產(chǎn)，或?qū)⒉糠稚a(chǎn)工序委托給其他生產(chǎn)企業(yè)甚至化工企業(yè)。個別申請人將制劑產(chǎn)品不同工序分別委托不同企業(yè)進行生產(chǎn)，或受托生產(chǎn)企業(yè)將受托品種部分生產(chǎn)工序再次委托其他企業(yè)生產(chǎn)的情況也實際存在，如將制劑的前段生產(chǎn)工藝（固體分散體、微粉化）等委托給其他企業(yè)進行生產(chǎn)等。
２.３ 新建車間或生產(chǎn)線，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ）符合性情況有待確認
化學藥創(chuàng)新藥的生產(chǎn)，尤其是原料藥的生產(chǎn)大多在新建車間或生產(chǎn)線進行，雖在注冊申報前取得了相應的藥品生產(chǎn)許可證，但在進行注冊現(xiàn)場核查前尚未進行 ＧＭＰ 符合性檢查，是否具備上市商業(yè)化生產(chǎn)條件需在注冊現(xiàn)場核查時予以重點關注并確認。
三、化學藥創(chuàng)新藥注冊核查的主要問題
基于化學藥創(chuàng)新藥在注冊現(xiàn)場核查中的特點，本研究主要針對這些特殊性，梳理了化學藥創(chuàng)新藥在注冊現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的主要問題。
３.１藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系不完善
3.1.1 研究不充分，注冊過程中持續(xù)變更
部分化學藥創(chuàng)新藥申請人急于提交上市申請，還未進行充分研究，確認與驗證亦不充分就提交了注冊申請，在現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥的生產(chǎn)操作、質(zhì)量標準等在注冊申報后進行了變更，個別原料藥所用起始物料的來源也發(fā)生了變更；部分化學藥創(chuàng)新藥存在工藝驗證不充分、設備驗證確認不足的問題。例如：某申請人對某片制粒干混工序和總混工序的生產(chǎn)操作進行了變更，部分物料的質(zhì)量標準也進行了變更，與申報資料不一致；某注射劑未對配制溶液的均一性進行驗證；某多規(guī)格片劑未對不同規(guī)格包裝工序進行驗證；某原料藥儲存溫度為 ２ ℃ ～ ８ ℃ ，未進行運輸確認；配液系統(tǒng)進行設備確認時，未進行攪拌速率及溫度的確認等。
建議申請人遵循研發(fā)規(guī)律，強化質(zhì)量管理，按照《藥品注冊管理辦法》第三十四條的規(guī)定，在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究、確定質(zhì)量標準、完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后，提出藥品上市許可申請，按照申報資料要求提交相關研究資料。一旦發(fā)生重大變更，申請人要向 ＣＤＥ 進行申報，加強變更管理和研究。
3.1.2 不重視注冊申報品種的共線生產(chǎn)風險評估
由于創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、投入成本高，在注冊申報時申請人可能不具備生產(chǎn)條件，委托生產(chǎn)的情況較為突出，分階段委托生產(chǎn)組織模式共線品種多、生產(chǎn)線和設備更復雜。在委托生產(chǎn)中，受托企業(yè)同時承擔其他品種的生產(chǎn)，無法做到對新增品種進行共線生產(chǎn)可行性評估，或共線生產(chǎn)風險評估流于形式。特別是在臨床試驗用藥品生產(chǎn)階段，由于創(chuàng)新藥的藥理毒理數(shù)據(jù)不充分，未進行共線評估即進行共線生產(chǎn)，清潔效果確認不充分等都是注冊現(xiàn)場核查中較為典型的案例。個別企業(yè)將細胞毒性產(chǎn)品與非細胞毒性產(chǎn)品共線生產(chǎn)，未充分評估共線生產(chǎn)帶來的風險。共線生產(chǎn)的風險評估過于簡單，沒有綜合考慮藥品的特性與預定用途等因素，未全面分析殘留物具體的溶解性、毒理數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)進行評估。在污染與交叉污染控制方面存在不足，未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進行有效控制。
建議申請人將共線生產(chǎn)策略納入質(zhì)量協(xié)議中，共線生產(chǎn)風險評估應當充分考慮品種在不同生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)情況，評估應更加充分，并采取足夠的措施降低交叉污染風險；應充分了解共線產(chǎn)品特性（藥理毒理、安全性）及清潔難易程度，制定可操作性強、科學、合理的清潔程序并應進行驗證。必要時，可根據(jù)風險評估來決定是否使用專用或獨立設施設備。
3.1.3技術轉(zhuǎn)移研究不充分
部分企業(yè)對產(chǎn)品技術轉(zhuǎn)移理解不夠，研究不充分。生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移不充分或未成功即開展商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，工藝驗證中出現(xiàn)偏差無法找到根本原因。檢測方法轉(zhuǎn)移不充分，造成對檢驗結(jié)果超標（ｏｕｔ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＯＯＳ）調(diào)查困難，復測頻率、復測數(shù)據(jù)增加，企業(yè)未采取措施對產(chǎn)生的復測數(shù)據(jù)進行有效的管理，評估對研究結(jié)果的影響［１１］。
創(chuàng)新藥研發(fā)不同于仿制藥，可以借鑒參比制劑的經(jīng)驗進行比對研究。新藥研發(fā)過程中的質(zhì)量標準的制定，往往需要對檢測方法進行開發(fā)，需要對新建立的方法進行方法學驗證，但現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在技術轉(zhuǎn)移過程中對檢測方法的轉(zhuǎn)移做得不充分，以至于在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證階段出現(xiàn) ＯＯＳ 調(diào)查不充分，無法證明是方法本身的問題還是產(chǎn)品質(zhì)量的問題。
從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術轉(zhuǎn)移是一個系統(tǒng)工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)企業(yè)。建議申請人參照美國注射劑協(xié)會（ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＰＤＡ）及世界衛(wèi)生組織等發(fā)布的關于技術轉(zhuǎn)移的相關指南要求開展化學藥創(chuàng)新藥的技術轉(zhuǎn)移工作，加強技術轉(zhuǎn)移管理。對生產(chǎn)工藝、檢測方法等的轉(zhuǎn)移制定詳細的轉(zhuǎn)移方案，在轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)的偏差、ＯＯＳ 等建立相應的管理制度，做好研究工作的銜接。
以上問題的產(chǎn)生均反映出申請人在藥學研制環(huán)節(jié)質(zhì)量管理的薄弱。目前針對藥學研制環(huán)節(jié)的規(guī)范性要求尚無明確的技術標準，行業(yè)內(nèi)藥學研制過程中質(zhì)量管理水平參差不齊、尺度不一，給藥品審評及核查結(jié)論的判定帶來一定影響。建議組織制定針對藥學研究機構(gòu)的質(zhì)量管理規(guī)范以及相關要求，以提高藥學研制環(huán)節(jié)的規(guī)范性，保證核查結(jié)果的判定有規(guī)可依。
３.２藥品注冊申請人與受托單位之間的職責不清
按照《藥品注冊管理辦法》，藥品注冊申請人取得藥品注冊證書后為藥品上市許可持有人（ＭＡＨ）。隨著 ２０１９ 年《中華人民共和國藥品管理法》的發(fā)布實施，藥品 ＭＡＨ 制度正式以法律的形式在中國建立。ＭＡＨ 制度下生產(chǎn)許可和上市許可實現(xiàn)分離，可更好地調(diào)動和發(fā)揮市場資源配置的主動性和靈活性，鼓勵創(chuàng)新［１２］?；瘜W藥創(chuàng)新藥的上市許可就充分利用了 ＭＡＨ 制度的紅利，在提交上市申請時進行分段、多場地委托生產(chǎn)。中國現(xiàn)行 ＭＡＨ 制度中對于ＭＡＨ 的資質(zhì)，以及對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營與使用環(huán)節(jié)的安全、有效及質(zhì)量可控負責作出了要求［１３－ １５］。但在成為 ＭＡＨ 之前，處于藥品注冊申請人的角色中，注冊現(xiàn)場核查時仍然發(fā)現(xiàn)申請人與受托單位之間分段生產(chǎn)的職責劃分不明，對委托生產(chǎn)的原料藥或制劑的變更、偏差管理不完善，對委托單位的質(zhì)量審計不充分等問題［１６］。
建議申請人通過細化質(zhì)量協(xié)議的方式與受托企業(yè)約定質(zhì)量責任，明確對委托生產(chǎn)過程中的偏差、變更、ＯＯＳ、放行等進行審核的職責，加強對受托企業(yè)的現(xiàn)場審計，有效實現(xiàn)對受托企業(yè)質(zhì)量管理體系運行情況的把控，落實主體責任，確保受托藥品的質(zhì)量。從核查角度，建議明確針對注冊申請人分段委托生產(chǎn)的核查要點，在現(xiàn)場核查時予以重點關注。從監(jiān)管角度，建議明確生產(chǎn)許可中對于分段、多場地委托生產(chǎn)的規(guī)定，統(tǒng)一境內(nèi)外分段生產(chǎn)的要求，加強對多場地和委托生產(chǎn)的監(jiān)管。
３.３ ＧＭＰ 符合性的問題突出
按照《藥品注冊管理辦法》第四十七條，對于創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等，應當進行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查（簡稱“上市前藥品 ＧＭＰ 檢查”）。在對近 ３ 年１１４ 個化學藥創(chuàng)新藥的注冊核查任務統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)，僅有 ２６ 個（占比 ２２． ８％ ）在注冊核查時同步開展了藥品 ＧＭＰ 符合性檢查，發(fā)現(xiàn)存在主要缺陷的有１０ 個。對于此種情況，各省檢查機構(gòu)開展 ＧＭＰ 符合性檢查的規(guī)則和尺度尚未統(tǒng)一。同時 ＣＤＥ 對于注冊現(xiàn)場核查通常僅要求開展靜態(tài)核查，ＧＭＰ 符合性檢查不開展或僅橋接判斷，可能存在潛在風險。
圖 ４ 為注冊現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的 ＧＭＰ 缺陷，共計９４６ 條，其中文件管理和質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷占比最高，分別為 ２３％ 和 ２１． ６％ ；其次為設備、確認與驗證方面的缺陷占比較高，分別為 １０． ８％ 和８． ８％ 。雖然注冊現(xiàn)場核查過程中也會關注藥品生產(chǎn)企業(yè) ＧＭＰ 的情況，但藥品注冊現(xiàn)場核查不是全體系的 ＧＭＰ 檢查。
為了確保上市產(chǎn)品生產(chǎn)的持續(xù)合規(guī)，建議創(chuàng)新藥申請人主動向當?shù)厥【痔岢錾鲜星?ＧＭＰ 檢查的申請，在藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時同步進行藥品ＧＭＰ 符合性檢查。對在注冊核查中發(fā)現(xiàn)的 ＧＭＰ 缺陷在產(chǎn)品上市前應進行全面整改，并將整改情況報所在地省局。建議屬地監(jiān)管機構(gòu)加強創(chuàng)新藥上市后ＧＭＰ符合性監(jiān)督檢查與抽樣檢驗，強化監(jiān)管力度。
四、結(jié)語
研發(fā)環(huán)節(jié)是創(chuàng)新藥生命周期的源頭，藥品的基本屬性取決于研發(fā)質(zhì)量，因而研發(fā)環(huán)節(jié)的監(jiān)管也是國家藥品生命周期監(jiān)管的起點，藥品注冊申請人應首要履行好主體責任。質(zhì)量管理體系不完善、與受托機構(gòu)之間的職責劃分不清以及存在 ＧＭＰ 符合性問題等都可能影響創(chuàng)新藥的安全、有效和質(zhì)量可控等成藥性指標?！吨腥A人民共和國藥品管理法》 （主席令第31號） 第六條規(guī)定了 ＭＡＨ 的法律責任，即對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營以及使用全過程中的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。藥品注冊申請人取得藥品注冊證后即為 ＭＡＨ，應當按照我國法律法規(guī)，落實主體責任，明確與委托單位之間的職責，對質(zhì)量體系管理進一步加強。
作者｜葉笑（CFDI） 董江萍（國際交流中心）
