在生物制品的全生命周期中，會遇到一些難以避免的問題，例如：物料供應商供貨不穩定、原材料短缺、生產規模無法滿足后續臨床的供樣、產品穩定性不足、生產場地的變化、生產成本過高等。在這種情況下，申辦者可能就需要進行不同程度的藥學變更了。
1、變更的基本原則：
1.1 盡早擬定變更計劃。
在未來可預見的情況下，應盡早進行變更，免得被突發性、非預期的變更打得措手不及。變更得越晚，所面臨的風險性越大，且承受的成本也會越高。
1.2不是每一個變更都可以變。
所有變更都需要在一個可控的范圍進行；即使是重大變更，變更前后也應具有一定的可比性（過差或過好都不行）。
2、變更的類型：
在我們提出變更計劃時，就需要對變更進行分類了；這有利于我們更好地參照相應的法規要求進行試驗設計，同時也利于我們進行初步的風險評估工作。
2.1、原材料的變更。
該類型的變更主要有以下幾種情況：①供貨問題導致的供應商變更。②出于成本的考慮，更換為國產物料。③出于安全性考慮更換為更安全的原材料（非動物源材料、藥用級別的材料）。④由于技術更新替換新材料。
如果是第③情況的變更，風險性較低，接受程度較高。其他情況的變更，需要考慮：變更的物料是否為主要原材料，變更后原材料的質量標準有沒有發生變化、其關鍵成份是否一致。
2.2、生產設備的變更。
該類型的變更主要有以下幾種情況：①隨著技術更新迭代，由原來的開放式變更為密閉式，由手工模式變更為自動化設備，或者替代新一代儀器設備等。②出于成本或者供貨的原因，更換成其他的供應商。
生產設備的變更，需要關注變更前后生產設備的性能、工作參數、生產能力、工作原理等與生產工藝的適用性；關注變更后的設備會不會讓工藝參數超出已驗證的范圍。
2.3、生產場地的變更。
如果生產場地的變更是鏡像變更，則變更的風險等級較低。若生產場地的變更為重大變更且還涉及到生產設備、工藝、批量放大等的關聯變更；還需要額外補充動物試驗、臨床試驗的數據以提供可比性的證明。
關于該類型的變更可以參考《藥品生產場地變更研究技術指導原則（征求意見稿）-2017年》。
2.4、生產規模的變更。
在探索性臨床試驗時，我們的產品達到中試生產要求即可；但如果我們希望產品上市，那么就需要做好可以滿足確證性臨床、上市后生產規模的計劃了。生產規模的變更往往與設備（手工變更為自動化）、工藝調整等同步進行變更研究。
2.5、質量標準的變更。
隨著臨床試驗的推進，我們將獲取更多的臨床數據。在這些臨床數據及同類型產品更多的研究基礎下，我們對產品的關鍵質量屬性也會有更深刻的認識，這個時候，往往就需要我們對質量標準進行變更；并在眾多質量研究項目中，努力找到那個可以體現臨床表現的檢測項目。
當工藝、原材料發生變更時，列入質量標準的檢測項目可能就需要增加了（例如相關的殘留量檢測）。其次，由于生物制品的質量標準較寬，在積累多批次數據后可以縮緊標準限度范圍。但是，如果要刪除原本列入質量標準中的檢測項目或者擴大標準限度，則需要提供充足的支持性論據。
原則上，注冊標準不得低于藥典要求且不得低于已上市同類產品要求。
2.6、其他變更。
除了以上的變更類型外，還會涉及到：檢測方法的變更（替換檢測試劑盒，替換重要檢測試劑的供應商，優化檢測方法）、生產工藝的變更（優化生產步驟，生產工藝參數等）、制劑的包裝材料的變更、制劑規格（濃度、體積）、制劑輔料的變更等等。
大家可以參考《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》。
3、變更的流程
3.1、提出變更的需求，說明理由。
根據研究者自己的經驗，以及對未來的規劃，提出需要變更的項目，明確是單項變更還是多項變更。
3.2、對變更進行初步評估。
根據變更的內容以及對變更后的風險性評估，將其劃分為重大、中等、微小。若涉及多個微小變更同時進行，則風險性會加大，可能需要升級為中等變更；若涉及重大、中等、微小同時進行，則以最高等級進行。
3.3、設計藥學研究方案。
由于生物制品具有很多不確定性，變更的同時又會存在多種關聯變更的可能；所以，藥學研究方案需要在具體問題具體分析的原則上進行設計。一般，需要考慮3方面的對比研究：①關鍵工藝參數范圍的一致性。②質量可比性（關鍵質量屬性）。③穩定性研究（一些微小變更或者不會對穩定性造成影響的變更也可以不進行。）。若穩定性研究后發現變更后穩定性結果不一致，可以根據真實情況對變更后的有效期進行調整；變更前后的穩定性結果可以不一致，但一定要重新制定變更后的有效期。
3.4、變更后的非臨床和/或臨床研究
在ICH Q5E（2005）：生物技術產品/生物制品在生產工藝變更前后的可比性中“
生產工藝變更時，生產商一般通過產品有關質量特性的評估來證明該改進沒有對藥品的安全性和有效性產生不良影響。。。雖然變更前后的產品看起來高度相似，但在質量屬性比較中已經鑒定到差異且無法排除對產品安全性和有效性可能的不利影響。在這種情況下，僅通過有關質量屬性的拓展數據分析可能無法幫助確定生產工藝改變前后的產品是否具有可比性。生產商應考慮進行非臨床和/或臨床研究。”
在《生物制品上市后變更指導原則》中“某些對生物制品可能產生重大影響的變更，如新主種子批重大變更、特殊制劑的關鍵輔料變更等，應考慮開展非臨床和/或臨床橋接研究”。
需要注意的是，并非所有的重大變更都需要開展非臨床橋接研究；我們還是要根據具體問題具體分析的原則進行規劃。
3.5、與藥品監管部門進行溝通交流
在臨床試驗期間，若申辦者自我評估后，認為變更并不對產品的安全性具有潛在影響，那么可以直接實施，但風險自擔；以年度報告的形式將相關資料在下一個年度提交給國家藥品監管審評機構。若申辦者自我評估后，覺得該變更可能會增加受試者安全性風險，那么就需要及時提交補充申請給藥審中心；若在規定時間內（60日）未收到否定或質疑意見的話，申辦者可以按照變更后的藥學研究內容繼續開展臨床試驗。
生物制品上市后，可以根據《生物制品上市后變更指導原則》、《藥品上市后
變更管理辦法（試行）》與相應藥品監管部門及技術單位進行溝通。
總結：
生物制品的變更往往難在：生物制品本身比較復雜，沒有統一的質量標準，前期的質量標準設置太過寬泛不具有可比性，這就需要我們不僅要考察變更后的質量結果是否符合質量標準，還需要對以往的多批次數據進行對比分析設置出合理的可比性驗證標準。另外，由于生物制品在體內作用的途徑較復雜，這就導致在前期研究中我們可能并不能建立出與臨床試驗結果相關的藥學指標；我們研究的藥學可比性可能無法代表臨床可比性。總之，我們需要對變更進行全面的評估，盡早進行變更，對變更研究應盡量充分；即使在變更批準后，我們也需要對變更后的研究數據不斷回顧、再評估。最后，祝愿大家變更順利。
