摘要：包衣微丸制劑具有掩蓋藥物的不良臭味、改善藥物含量均勻性、提高藥物穩定性與改變藥物釋放特性等特點，是當前仿制藥研發及申報的熱點。文章介紹了對包衣微丸的結構、制劑的處方組成以及包衣工藝的特點。結合生產現場檢查中的常見問題，對仿制藥申報中包衣微丸制劑的處方工藝及質量研究進行了分析和探討。
微丸是直徑1.0～2.5 mm 的小球狀口服劑型，具有流動性好、延長藥物的作用時間、減小胃黏膜刺激性、實現液態藥物的固體劑型化、增強藥物吸收全、提高生物利用度等作用[1]。微丸包衣的基本目的包括：掩味、著色；提高藥物穩定性，如防潮、抗氧化、遮光、隔熱等；改善藥物含量均勻性；改變藥物釋放特性，實現緩控釋目的[2]。每個微丸都是一個獨立的遞藥單元，可作為多單元型給藥系統的組成部分，一般以壓片或填充入空膠囊的形式使用[3]，是當前仿制藥研發及申報的熱點。
本研究主要討論以空白丸芯為載體，采用流化床包衣技術進行載藥的包衣微丸制劑。流化床包衣技術指將藥物配成溶液或混懸液，利用熱氣流使待包衣物料在流化室內懸浮，并呈流化態，再噴入包衣液使其逐層、均勻地包裹在顆粒或微丸表面，直至達成所需載藥量，形成載藥微丸，最后通過衣膜的不同特性而使微丸具有不同的功能[4]。
一、包衣微丸的結構
包衣微丸一般由丸芯、載藥層、緩釋層或腸溶層構成。
部分藥物在載藥層內外分別增加隔離層，以物理性地避免主成分與丸芯或腸溶層相互接觸；在某些情況下，隔離層還可作為擴散屏障阻止主成分或腸溶包衣組分的遷移。以拉唑類藥物為例，其主成分對酸的穩定性較差，而腸溶包衣材料如丙烯酸樹脂中含有很多酸性基團，故需要在載藥層及腸溶層中間加入隔離層，以抑制主成分與腸溶層的相互作用[5]。
部分藥物在微丸最外層還要增加保護層或修飾層。保護層或修飾層能使微丸更光滑，減少靜電的產生，從而改善微丸貯存穩定性及機械加工性。如后續存在微丸壓片工藝，增加保護層或修飾層后再壓片，可降低微丸的破碎程度，使微丸型片與微丸的釋放曲線相似性更高。如主成分對光敏感，在保護層或修飾層中加入遮光劑，還有利于提高制劑的穩定性。
例如，美國禮來公司申請的中國專利 1128141A[6]中提供了多種四基萘氧噻吩丙胺腸溶丸劑的處方，其中實例 11 的處方組成如表 1 所示。
二、包衣微丸制劑仿制藥研發的藥學特點
2.1 處方研究
2.1.1原料藥
常見包衣微丸制劑的活性成分均為多晶型，不同的晶型不僅會影響原料藥的粉體力學性質，同時也會造成藥物釋放與吸收的差異。微丸載藥工藝多數采用將原料藥溶于溶劑(可以是水性溶劑，也可以是有機溶劑)中，通過流化床包衣法載于空白丸芯表面。如載藥溶液為真溶液，應考慮原料藥溶解前與在丸芯上的析出物的晶型是否一致；如載藥溶液為混懸液，應考慮載藥溶液在溶液配制及上藥過程中是否會發生晶型轉變。
原料藥的粒徑常對藥物釋放產生重要影響，在包衣微丸制劑中，原料藥的粒徑還會影響載藥微丸的層積上藥率。在對原料藥粒徑進行研究篩選時，應考慮不同粒徑原料藥對包衣效率的影響。
2.1.2 丸芯[7]
成分：丸芯可由蔗糖、乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纖維素等輔料制成。其中，微晶纖維素丸芯具有優良的彈性和黏性，在抗壓性上具有優勢。
粒徑：為了提高各包衣層的均勻度及最終成品的均一性，應優選具有較窄粒度分布的丸芯。丸芯的粒徑越小、比表面積越大，則制品中藥物的釋放速度越快；然而，這也會增加流化床包衣過程中工藝操作的難度，因為小粒徑顆粒易產生粘連，同時可能影響物料混合的均一性。孟淑娟等[8]選擇粒徑為 106～212、150～300 及 300～500 μm 的微晶纖維素丸芯，分別進行上藥包衣，包衣增重均為 6％。結果顯示，106～212 μm 丸芯包衣后易出現微丸粘連的情況，出料后微丸破損，細粉較多；而 150～500 μm 丸芯的包衣產品在后續工藝過程中各項操作順利，微丸也較圓整。
孔隙率：對壓片工藝具有一定的影響，但主要影響微丸形變的程度及密度的增加程度，對微丸型片的釋藥行為影響不明顯。
2.1.3 包衣材料[5]
腸溶包衣材料：常見的腸溶包衣材料有纖維素酯及其衍生物(鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、HPMCAS 等)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和蟲膠等[9]。目前國內外應用較廣泛的是丙烯酸樹脂類高分子聚合物，具有安全、惰性、溶度快等優點。
增塑劑：可降低包衣材料的玻璃化轉變溫度，提高薄膜的柔韌性，有助于噴出的霧滴在丸芯表面鋪展并相互結合以形成完整薄膜。常用的增塑劑有枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、枸櫞酸三丁酯和癸二酸二丁酯等。
抗黏劑：當需要形成光滑表面、改善流動性、減少靜電荷及防止顆粒大量聚集時，可以加入抗黏劑以改善包衣過程中顆粒聚集的情況。常用的抗黏劑有滑石粉、膠態二氧化硅、硬脂酸鎂和單硬脂酸甘油酯等。
包衣微丸中藥物的釋放與穩定性等性能往往與輔料性能有密切關系。因此，應對輔料的功能性指標予以關注，如黏合劑與緩控釋材料的黏度、大分子成膜材料的相對分子質量分布、抗黏劑的粒徑等。黎煒烘[10]分別考察了乙基纖維素水分散 體 (Aquacoat ECD) 、 丙 烯 酸 乙 酯 - 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物 水 分 散 體(EudragitNE30D)、乙基纖維素混懸液(Surelease)和乙基纖維素 4 種緩釋包衣材料以及 4％～12％的包衣增重對富馬酸酮替芬緩釋膠囊仿制藥釋放性能的影響，并與參比制劑進行比較。結果顯示，不同包衣材料及包衣增重均對樣品的釋放曲線存在較大影響，采用 6％乙基纖維素混懸液制備微丸與參比制劑的釋放曲線相似性較高。于佳[11]選擇丙烯酸樹脂 Eudragit RL 30D 和 Eudragit RS 30D(比例分別為 50∶50、40∶60、30∶70、20∶80、10∶90、0∶100 )的混合包衣液對洛索洛芬鈉載藥丸芯包衣，包衣增重為 15％，考察所得緩釋微丸在 pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中的累積釋放度。結果顯示，隨著包衣液中 Eudragit RL 30D 的比例的增大，藥物的釋放速度逐漸加快，當緩釋包衣材料 Eudragit RL 30D 和 Eudragit RS 30D的比例為 20∶80 時，釋藥速率較合理且釋藥完全。
2.2 工藝研究
微丸的制備工藝可分為：①藥物與輔料混合后直接制丸，如離心造粒法、擠出滾圓法；②以空白微丸為載體進行載藥，常用方法為流化床噴霧層積載藥[1]。常見多層包衣制備流程如圖 1 所示。
2.2.1 包衣工藝[9,12—13]
進風量：流化設備主要利用熱氣流吹起微丸至一定高度，繼而進行包衣。流化床進風流量對微丸的流化狀態和包衣增重均有影響。鼓風流量過低時，微丸易粘連呈短棒形；而鼓風流量過高時，微丸運動過于激烈，易磨損，且不能與噴入的黏合劑充分接觸，不利于造粒，制品多呈橢球形。因此，應通過充分調研工藝過程，選擇適宜的進風流量。
進風溫度：進風溫度偏低時，包衣液成膜慢，且粘連現象嚴重；進風溫度偏高時，聚合物黏性變大，會過早成膜，同時霧化的包衣液未到達微丸表面時就已被干燥成微粉，且所得微丸變脆，會因相互碰撞而破碎。
蠕動泵流速：蠕動泵流速主要對包衣效率、微丸粘連情況、微丸外觀有影響。流速太小時，包衣需耗費較長時間，且時間過長會使包衣液中的有機溶媒揮發；流速太大時，包裹在丸芯上的霧化液滴來不及干燥，會出現微丸粘連現象。
霧化壓力：流化床的噴嘴霧化壓力對進風流量和包衣液的霧化程度都有影響。在進液速度不變的情況下，若霧化壓力太小，則不能將進入流化床的液體霧化成均勻的小液滴，會造成液滴包裹在丸芯上來不及干燥而出現粘連現象，同時也會使衣膜包裹不均勻；若霧化壓力太大，會將液體霧化成極小的液滴，在還未包裹到丸芯上時就已被干燥，使包衣增重降低。
熟化時間：熟化是指微丸衣膜靜態的愈合老化過程，充分熟化有利于提高微丸的貯存穩定性和使用安全性。游國葉[12]研究了不同熟化處理時間(6、12、24 h)對微丸釋放的影響。結果顯示，熟化處理對微丸的貯存穩定性和安全性存在明顯影響。
包衣液均勻性：當腸溶包衣材料以混懸液的形式進行包衣時，應確保其保持均勻狀態，且避免聚合物出現附聚的現象。預防措施包括輕輕攪拌混懸液，以及確保混懸液在噴嘴渦流或管路中不處于靜止狀態；但也應避免劇烈攪拌導致產生泡沫。在使用 HPMCAS 作為腸溶包衣材料的情況下，中國專利 1128141A[6]報道可通過加入氨水的方式來使包衣液中聚合物溶解。
靜電現象：微丸在包衣過程中極易產生靜電而相互粘連，不利于包衣。靜電現象可通過控制進風濕度得到改善；在處方中加入滑石粉，可通過減小丸芯表面的粗糙程度來減少靜電。在工藝研究中應關注靜電現象對制劑過程造成的影響。
包衣終點：微丸包衣工藝的終點控制一般采用固定包衣增重或固定包衣液用量 2 種方法。如采用前法，由于微丸體積較小，流化床包衣會導致一定的損耗，且包衣過程中還存在水分的引入與蒸發，導致包衣前后微丸平均質量的測量值存在偏差。為減小這些偏差，應對包衣各項參數，如投料量、進風量、進風溫度、蠕動泵流速、霧化壓力、微丸流化狀態、物料溫度等進行嚴格控制，以獲得可接受的批間穩定性和可重現性。如采用后法，由于噴液過程中會發生包衣液損失，因此在工藝研究驗證過程中應充分研究并驗證，以評估管路殘留、過濾不完全、容器吸附等風險因素是否會導致隔離層或活性成分層上藥不完全[14]。
包衣為制備包衣微丸的關鍵工序。在包衣工藝研究過程中，應對載藥層、隔離層、緩釋層或腸溶層、保護層或修飾層的包衣效率與工藝可行性進行研究，考察各層包衣對藥物釋放的影響，通過處方工藝研究及多批次工藝驗證來確定包衣增重范圍或包衣液用量，設定每層包衣的合理控制范圍。可在工藝驗證中通過測定微丸中藥物的釋放行為來確定包衣增重的合理性。同時，應關注載藥層的含量均勻性、物理隔離層的完整性與均勻性、腸溶層的耐酸性。何磊等[15]以噴液速度、霧化壓力和進風溫度作為 3 個自變量，以包衣效率和微丸粘連率作為因變量，通過三因素三水平 Box-Behnken 設計優化托吡酯緩釋微丸的包衣工藝。經優化，包衣效率與微丸粘連率分別控制在(93.2±1.5)％和(2.2±0.2)％，且所得包衣緩釋微丸在不同釋放介質中的釋放曲線與參比制劑相似。
2.2.2 混合工藝[16]
微丸壓片前一般需加入其他輔料以保護微丸在壓片過程中的完整性。由于微丸與其余外加物料在粒徑與密度上的差異，可能導致物料混合不均勻或粉末分層現象。混合物料在轉移或壓片過程中受到振動，甚至是終混物在壓片前的放置過程中發生微丸滲濾下沉，這些因素均可能引起粉末分層，導致壓片不均勻。此外，混合時間過長、攪拌速度過于劇烈均有可能產生靜電，從而引起物料的選擇性聚集。選用粒徑、密度、表面光潔度和表面能都與微丸相近的外加物料，有助于確保物料混合的均勻度。
2.2.3壓片工藝[7]
壓片壓力主要影響片劑的硬度、脆碎度、崩解時間及微丸的釋藥行為。硬度、崩解時間會隨壓片壓力的增大而增加。若壓片壓力過小，會造成片劑脆碎度不合格；若壓片壓力過大，會造成微丸易被壓碎。因此，壓片壓力應根據微丸自身的性質與處方的組成來選擇。
2.2.4 中間體與過程控制
微丸包衣工藝是一個復雜的連續過程，每步工序對制劑的關鍵質量屬性均存在一定的影響，應制定完善的工藝過程控制及中間體控制標準，以確保成品質量的可控性與一致性。
對于關鍵工序，應考慮同時進行定性與定量的工藝控制，如干燥工序不僅要明確進風溫度與持續時間等定性參數，同時要明確水分或干燥失重等工藝終點。
對各層包衣的中間體，需考慮水分或干燥失重、包衣增重、微丸粒徑、釋放曲線等質控指標。在腸溶微丸的中間體控制中，還需要考慮進行耐酸力檢測。
2.3 質量研究
2.3.1檢測方法的提取回收率
由于包衣微丸制劑通常在載藥層外還需進行多層包衣，加之輔料干擾，在進行有關物質與含量檢測時，往往需進行較復雜的前處理。前處理方法能否對活性成分與雜質進行有效提取，對檢測結果存在較大影響。在進行方法學驗證時，應對檢測方法的提取回收率進行充分驗證。
2.3.2體外釋放度
腸溶微丸在進行體外釋放試驗時，一般要先在酸性介質中考察 2 h，再更換緩沖鹽介質進行測定。更換介質時通常要將轉籃提起，此操作會使裝有藥丸的轉籃在空氣中暴露。《美國藥典》(USP)通則<711>中提醒，對于緩釋制劑，更換介質與調整 pH 值的操作應在 5 min 內完成，以免對樣品批與批之間溶出行為的一致性造成影響。仿制藥在多種介質中的釋放曲線應與參比制劑相似。
2.3.3 劑量傾泄試驗
部分包衣微丸緩釋制劑的藥品說明書中并未對是否允許飲酒的情況進行詳細說明，可參考《調釋制劑的藥代動力學和臨床研究指導原則(Guideline on thePharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms)》、《化學仿制藥口服調釋制劑乙醇劑量傾瀉試驗藥學研究技術指導原則》等相關指導原則中含酒精飲料對調釋制劑影響的相關要求，結合藥物的臨床使用情況，研究藥物在含不同濃度酒精溶媒中的釋放情況，以評價制劑在體內酒精環境中出現藥物突釋的可能性。若仿制藥和參比制劑均存在乙醇劑量傾瀉情況，且無法避免，應明確仿制藥的劑量傾瀉風險通常應不高于參比制劑。根據體外試驗結果，某些特定情況下可能需要進行藥物與含酒精飲料同服的體內生物等效性研究。
2.3.4與給藥方式相關的質量屬性
由于微丸制劑給藥方式的靈活性，對于與給藥方式相關的質量屬性應予以關注。如美國 FDA 公布的艾司奧美拉唑鎂緩釋膠囊個藥指南[17]中提出了與鼻胃管給藥方式相關的藥學研究，包括粒度分布和沉降體積等。鼻胃管型號、插管部位及飼管遠端位置、給予的藥物劑型、粉碎處理方式、產品的粒徑等均可能影響其生物利用度和生物等效性，這就要求仿制藥在經鼻胃管途徑給藥時，應與參比制劑達到給藥效果的一致性。可參考 FDA《Use of Liquids and/or Soft Foods asVehicles for Drug Administration: General Considerations for Selection and in vitroMethods for Product Quality Assessments Guidance for Industry》等相關指導原則進行研究。
三、生產現場檢查中的常見問題
3.1 溶液配制狀態
由于載藥溶液的均勻性對于制劑的含量均勻性十分重要，因此載藥溶液的配制狀態十分關鍵。如為真溶液，原料藥在溶劑中是否完全溶解；如為混懸型溶液，在整個載藥層的包衣過程中如何維持液體系的均勻性：這些問題應予以關注。同時，包衣液是否按照處方量配制，是否按照正確的投料順序操作，配制完成的包衣液是否有團聚現象、有無明顯泡沫等，均為企業容易忽略的過程控制點。
部分品種在生產過程中存在包衣液暫存現象，但企業未對暫存時限與暫存條件進行相應考察，或考察項目僅包括普通的理化性質，未包括微生物指標，載藥溶液未關注暫存時限內主成分在溶液體系中的含量均勻度變化情況。
3.2 包衣液的使用及損耗情況
由于包衣液組分不同，配制參數不同，不同品種包衣液的使用及損耗情況往往大不相同。采用固定包衣液用量作為包衣終點判別指標時，包衣液攪拌過程中若產生大量泡沫，或配液桶及管道內存在包衣液殘留，就會造成包衣液損耗，使包衣工序達不到預定的處方量，也會導致批間處方用量不均衡、包衣狀態不穩定。
3.3 物料的靜電狀態
微丸易產生靜電，繼而對各工序中物料的流動性產生影響。在壓片或膠囊填充過程中，下料過程可因靜電作用而不連續、不恒定，企業常通過在壓片或填充設備上配備強制飼料裝置來改善此問題，但相應的飼料參數往往未納入申報工藝。
3.4 輸入參數的準確性
制備微丸常需在同一流化床設備上進行多次包衣，重復多次的參數輸入易造成操作上的混亂。此外，部分品種存在儀器輸入參數與申報工藝中描述參數不完全對應的問題。例如，部分多功能流化床設備控制參數的流量設定為蠕動泵的轉動速度，但這并不完全等同于包衣液流速；在流化床生產操作過程中，操作人員通過磅秤測定單位時間內包衣液的減少量來計算包衣液的流速。上述 2 個變量，設備參數“蠕動泵轉速”與實際包衣液流速，可根據匯總與分析建立起對應關系。
四、總結與討論
包衣微丸制劑常具有較復雜的處方組成及制劑工藝。原輔料的性能與包衣微丸中的藥物釋放與穩定性等關鍵質量屬性存在密切關系，多層包衣工藝的各項參數設定及過程控制對成品質量及批間質量一致性均存在重要影響。同時，由于包衣微丸制劑工藝的復雜性、臨床用藥的靈活性，對其質量研究也提出了一些特殊要求。此類制劑在生產過程中發現的問題也相應較多。建議企業在仿制藥研發及生產過程中關注藥物的藥學特點，擬定合理、可行的生產工藝及全面的質量控制標準，保障包衣微丸制劑的有效性、安全性、質量穩定性，以及與參比制劑的質量一致性。
