摘要：該文通過查閱官方文件和研究文獻，梳理、分析了 FDA 復雜仿制藥注冊審評過程中的溝通機制，從會議目標、細分類型、申請審核時限和會議程序幾方面進行闡述，結合本國復雜仿制藥審評審批溝通機制的現狀，對兩國復雜仿制藥審評審批溝通機制進行對比和思考。FDA 復雜仿制藥溝通機制分為仿制藥上市申請提交前(Pre-abbreviated New DrugApplication，Pre-ANDA)程序、書面咨詢和同步科學建議(Parallel Scientific Advice，PSA)程序，通過細分的會議類型充分解決了復雜仿制藥研發過程中審評審批層面的難題。建議本國可參考 FDA 做法，探索多樣化的復雜仿制藥溝通機制，從而提高審評效率，加快具有臨床價值的復雜仿制藥上市。
在開發新靶點越來越難、仿制藥競爭越來越大的情況下，對于無法承擔創新轉型的仿制藥企業，復雜仿制藥正在成為一個較為優勢的選擇[1]。某些復雜仿制藥，例如一些吸入或注射產品，即使在藥品專利和獨占權不再阻礙仿制藥獲得上市批準之后，其仿制對仿制藥企業仍具有一定的挑戰性，導致部分仿制藥領域缺乏競爭。鼓勵復雜仿制藥的研發可幫助仿制藥企業開拓競爭尚不充分的領域以提高研發回報率。因此，美國食品藥品監督管理局(FDA)已建立多種復雜仿制藥溝通模式，以解決不同程度的研發技術問題[2—4]。
建立和完善復雜仿制藥溝通機制有利于提高復雜仿制藥的審評效率，是鼓勵復雜仿制藥研發的重要途徑。然而，本國復雜仿制藥的溝通機制建立尚處于初步探索階段，因此，本文對 FDA 復雜仿制藥的溝通機制進行梳理和分析，以為本國復雜仿制藥溝通機制的建立提供經驗借鑒。
一、美國復雜仿制藥審評審批溝通機制的形式
目前 FDA 對復雜仿制藥的主要溝通方式有書面咨詢、仿制藥上市申請提交前(Pre-abbreviated New Drug Application Program，Pre-ANDA Program)程序和同步科學建議(Parallel Scientific Advice，PSA)[5]，其中書面咨詢主要適用于已發布特定產品指南(Product-Specific Guidance，PSG)的復雜仿制藥，且只適用于解決單個問題或一系列密切相關的問題。Pre-ANDA 程序主要適用于未發布 PSG指南的復雜仿制藥，解決單獨依靠書面咨詢不能解決的問題。PSA 程序是為申請人提供同時向歐洲藥品管理局(EMA)和 FDA 舉辦溝通會議的渠道，可同時了解 2 個監管機構對相關技術問題的建議[6—8]。
1.1 Pre-ANDA 程序
2017 年《仿制藥使用者付費法案Ⅱ》(Generic Drug User Fee Amendments Ⅱ，GDUFA Ⅱ)中提出了 Pre-ANDA 程序。
1.1.1 Pre-ANDA 程序目標
該程序旨在為申請者向 FDA 提交仿制藥上市申請前提供幫助，協助申請者提交完整申請、提高監管機構審評效率、減少復雜仿制藥 ANDA 審評周期，以達到提高復雜仿制藥可及性的目標。對于 ANDA 申請人而言，Pre-ANDA 程序是一條具有較高價值的信息資源渠道，通過書面溝通和會議可為申請者提供藥物研發協助，以及舉辦提交申請前會議和中期審查周期會議，以幫助闡明產品研發早期和申請審查期間的監管意圖。
1.1.2 Pre-ANDA 會議類型
Pre-ANDA 會議類型包括藥物研發會議(Product development meeting，RPM)、提交申請前會議(Pre-submission meeting，PSM)、審評中期會議(Midreview cycle meeting，MRCM)。其中，進行 PSM 的要求是應當明確表明潛在ANDA 申請人是否與 FDA 舉行了藥物研發會議，如果沒有召開藥物研發會議，潛在 ANDA 申請人應解釋為何應當批準召開 PSM。
1.1.3 Pre-ANDA 會議申請審核時限
GDUFA Ⅱ對 3 種類型會議的批準或拒絕設定了期限，具體見表 1。
1.1.4 Pre-ANDA 會議程序
(1)會議申請：復雜仿制藥的 RPM 和 PSM 的會議包(Meeting Package)應與會議請求書同時提交給仿制藥辦公室(Office of Generic Drugs，OGD)，而且會議包還應與會議請求一起以電子方式發送到藥品評價和研究中心(Center forDrug Evaluation and Research，CDER)。另外會議包應包含與所申請的產品、研發階段和會議類型相關的信息，以及幫助 FDA 回復申請人提出的問題所需的任何補充信息。
(2)會議請求的評估與答復：OGD 的研究與標準辦公室(Office of Researchand Standards，ORS)與藥品質量辦公室(Office of Pharmaceutical Quality，OPQ)共同確定是否批準 RPM 或 PSM 的請求。FDA 員工負責對會議包進行評估，如對會議包存在疑問可向申請人發送詢問信息，申請人可通過信息門戶進行回復，評估完畢后會根據 GDUFA Ⅱ批準或拒絕會議請求并向潛在 ANDA 申請人答復。
(3)發布初步書面評論：在復雜仿制藥的 RPM 或 PSM 之前，FDA 會召開內部會議討論會議方案，就對潛在 ANDA 申請人問題的初步答復達成內部一致。對于 RPM，如果 FDA 沒有向潛在 ANDA 申請人提供書面答復，FDA 應當在會議前 5 天向潛在 ANDA 申請人的聯系人提供初步書面意見。對于 PSM，如果FDA 認為在會議前提供初步書面意見是合適的，則任何此類意見會在會議前 5天通過電子郵件發送給潛在 ANDA申請人的聯系人。潛在 ANDA申請人和 FDA之間的會議前溝通包括初步書面評論，可作為討論的基礎，也可作為最終會議的回應。然而，除非潛在 ANDA 申請人和 FDA之間達成協議，否則初步的書面評論不應被解釋為最終回應。在收到初步書面評論之后，潛在 ANDA 申請人應提供更新后的議程，并在預定會議前的 48 小時內按優先級順序提供其討論的問題列表。需要注意的是，FDA 傳達的初步書面評論不應引起新問題，并且會議上也不應遇到新問題。
(4)會議的主持：復雜仿制藥的 RPM 和 PSM 會由 FDA 工作人員(通常是ORS主任或指定人員)主持，并以介紹議程聲明開始。一般而言，與會者會討論潛在 ANDA 申請人提出的問題和提供的數據，以協助其制定復雜仿制藥的研發計劃。分配給 ANDA 的監管項目經理(Regulatory Project Manager，RPM)會主持MRCM，該會議會討論審查人員或審查團隊在審查結束時發現的部分缺陷，以及會議前已向潛在 ANDA 申請人傳達的缺陷。
(5)會議過程中申請人的陳述：RPM 過程中通常不需要潛在 ANDA 申請人或 ANDA 申請人進行陳述，因為審查和討論所需的信息已作為會議包的一部分進行了討論。如果潛在 ANDA 申請人或 ANDA 申請人計劃做演示，申請人應提前與 FDA 討論，以確保在會議前準備好演示材料，且所有的陳述都應盡量保持簡短，從而最大限度地節省時間。會議時長通常不會因發言而增加，但是如果演示文稿中包含了少量與以前數據不同的內容，或新增了未包含在提交給 FDA審查的原始會議包中的數據，FDA 工作人員可能無法對新信息進行及時審查，這可能延長會議時間。另外，FDA并不要求參加 MRCM的申請人進行任何演示[9]。
(6)會議紀要：在會議結束前，FDA 參會者和潛在 ANDA 申請人或 ANDA申請人應總結討論要點和相關協議要求。一般情況下，FDA 會要求潛在 ANDA申請人或 ANDA 申請人提交會議紀要以確保對會議結果和行動項目達成相互理解。FDA 工作人員可在會議記錄中添加或進一步澄清總結中未涉及的要點，總結可以在會議結束時完成，也可以在討論每個問題后完成。
1.2 書面咨詢
FDA 在 GDUFA Ⅱ承諾函[10]中提出，對于復雜仿制藥，FDA 會對標準的書面咨詢和復雜的書面咨詢進行審查，并做出有意義的回答，為藥物研發或監管決策提供信息。書面咨詢適用于解決單個問題或一系列密切相關的問題，在《有關仿制藥研發的書面咨詢》(Controlled Correspondence Related to GenericDrug Development)[11]指南中提出，FDA 會在提交日期后 60 天內審查并回復 90％的標準書面咨詢，在提交日期的 120 天內審查并回復 90％的復雜書面咨詢，并在收到請求后的 14 天內澄清書面咨詢回復中的歧義。
1.3 PSA 程序
FDA 與 EMA 合作啟動了一項試點計劃，為 FDA 復雜仿制藥產品的 ANDA和 EMA 混合產品的上市授權申請(Marketing Authorization Applications，MAAs)提供科學建議[12]。
1.3.1 PSA 程序目標
PSA 程序的目標是為 EMA 和 FDA 提供一種機制，與申請者共同交流雙方機構對混合/復雜仿制藥產品研發階段科學問題的看法。PSA 程序預計從混合/復雜仿制藥產品的生命周期開始就增加雙方機構與申請者之間的溝通，成功的合作可能會使申請人更深入地了解雙方的監管決策基礎，優化申請人的產品研發計劃，并幫助申請人避免為了滿足雙方機構需求而進行不必要的研究。
PSA 程序的重點是分享信息和觀點，潛在優勢是實現雙方機構的協調和融合，申請人可使用 PSA 程序來確定研究設計是否可能為 2 個監管機構接受，可能受益于 PSA 程序的研究包括涉及創新生物等效性研究設計以及使用建模和模擬等方法的比較性非臨床和臨床研究。在進行 PSA 會議之后，申請人會對雙方機構各自的監管要求和所討論的研發項目科學建議有更清晰的了解，如果 2 個機構的建議有分歧，申請人會清楚地了解產生分歧的原因。FDA 還公布了 EMA和 FDA 達成一致的試點項目一般原則，將使 PSA 程序的過程和目標更透明，并有助于回答有關該程序的問題。PSA 會議的申請將根據工作量、工作人員的可獲得性和 PSA 程序的預期價值而獲得批準。對于每個申請，各機構會關注具體發展問題與申請者舉行一次三方會議，三方會議一般為 1.5 h，但時間會根據會議要討論的問題數量和復雜性而延長。
1.3.2 PSA 程序會議流程
2021 年 9 月 15 日，PSA 程序試點開始。試點 PSA 會議流程主要可分為 3 個階段，申請人請求與 EMA 和 FDA 展開會議、PSA 會議準備與召開和 EMA 和FDA 向申請人傳達書面答復，下面分階段詳細論述。
(1)第一階段——申請人請求與 EMA 和 FDA 展開會議
一般而言，提交 PSA 會議要求的申請人應將重點放在涉及混合產品或復雜仿制藥研發的特定科學問題上，希望從 EMA 和 FDA 獲得進一步的科學建議。另 外 PSA 申 請 人 應 當 通 過 emainternational@ema.europa.eu 向 EMA 和atpreANDAHelp@fda.hhs.gov 向 FDA 發送請求進行 PSA 的信函(論證函)，以啟動 PSA 會議。
提交 PSA 申請并不能保證 PSA 會議得到批準，由于各種原因雙方機構可能會拒絕參加這樣的會議。如果申請人的 PSA 會議申請未獲批準，申請人可按照各機構的正常程序，單獨向各機構咨詢，在協商咨詢過程中，PSA 申請人會邀請任何一方一定數量的專家參加另一方機構的討論。但是，申請人不應同時通過 PSA 和 FDA 的 Pre-ANDA 程序提交相同的會議請求。
(2)第二階段——PSA 會議準備與召開
如果 2 個機構都批準了申請人的 PSA 請求，則申請人將按照各機構的電子郵件內容確認該協議并指定各機構的主要聯系人。申請人應在提交完整會議包30 天前通過 IRIS 門戶(https://iris.ema.europa.eu/)向 EMA 提交會議包草案以進行驗證審查和修訂。
一旦會議包草案由 EMA 驗證通過，申請人應通過 IRIS 門戶向 EMA 和通過preandahelp@fda.hhs.gov 向 FDA 提交最終的完整會議包。在完整的會議計劃中，申請人應提供研發計劃的簡要歷史和產品研發狀態討論的問題列表，根據主題分組并對每個問題明確編號。申請人應對每個問題的背景、目的，以及任何支持的理由或數據進行簡要說明，而且會議包應放在所有問題的摘要列表之后，每個問題后都應有相應的理由、基本原理或數據支持。
PSA流程的第2階段通常對應于FDA的Pre-ANDA前會議的120天時間線，覆蓋了 EMA 科學建議工作組(Scientific Advice Working Party，SAWP)為其科學建議流程規定的 70 天時間線，因此這 2 個機構目前確定的舉行科學會議的時間表可進行適當調整，以與雙方機構制定的時間線保持一致。2個機構的主要聯系人會商定 EMA 和 FDA 的雙邊會議和與申請人的三邊會議的時間，并達成共識，然后與申請人共享三邊會議的時間。雙方機構會在三邊會議舉行前進行雙邊電話會議或視頻會議，以進一步討論申請人提出的問題。之后，申請人會與 EMA和 FDA 一起參加三邊 PSA 電話會議，雙方機構可在三邊會議之后與申請人進行電話或視頻會議。
申請人和雙方機構的電話會議或視頻會議通常安排在申請人提交完整會議包后 120 天左右。EMA 問題清單和 FDA 的初步答復會在三方會議前約 14 天公布，各機構的指定主要聯系人會與申請人協調會議的后續工作。
(3)第三階段——EMA 和 FDA 向申請人傳達書面答復
在經過 PSA 會議之后，各機構會保留其關于藥物研發和上市申請的單獨監管決策。在聯合討論后各機構的建議可能仍然不同，因此各機構會根據通常的程序和時間就 PSA 會議期間提出的問題向申請人提供獨立的建議。參與 PSA 程序不應被理解為確保任何一方機構對上市申請采取任何行動，雙方機構將努力提供相似的 PSA 回應，但是雙方機構仍會致力于滿足各自的會議進程和時間。另外 PSA 程序不應對任何一個機構滿足其個人業績期望的能力產生不利影響，因此，這 2 個機構都會承諾已清楚認識到對方的國內業績預期，并在安排 PSA會議時盡可能表現出靈活性。
根據上述 PSA 程序 3 個階段的概述，可總結出 EMA 與 FDA 的混合產品或復方仿制藥的 PSA 試點時間表，如圖 1 所示。
二、本國復雜仿制藥審評審批溝通機制演變與建立
2016 年 6 月 2 日，原國家食品藥品監管總局發布的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法(試行)》[13]中提出規定的溝通交流會議優先適用于創新藥物、采用先進制劑技術藥物，以及臨床急需藥物研發的注冊申請的溝通交流。未明確提到復雜仿制藥。2020 年 12 月 11 日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》的通告(2020年第 48號)[14]，提出Ⅲ類會議包括復雜仿制藥、一致性評價或再評價品種就重大研發問題(參比制劑的選擇、生物等效性的評價標準等)提出的溝通交流申請。Ⅲ類會議一般安排在申請后的 75 天內召開。雖然本國在藥物研發溝通機制的探索中逐漸開始重視復雜仿制藥，但是相較 FDA，本國復雜仿制藥溝通交流機制的相關規定仍不夠全面細致，特別是對相關主體的職責以及一些流程化的規定仍需進一步完善。
三、結語
本國針對復雜仿制藥統一以Ⅲ類會議來處理，為統一的時限。FDA 專門針對復雜仿制藥細化設置了 3 種不同的會議類型，適用于不同的情境，并根據不同會議類型分別設置時限，且通過細分的會議類型，FDA 復雜仿制藥溝通機制可充分解決復雜仿制藥研發過程中的技術難題，以鼓勵復雜仿制藥的研發，對本國的復雜仿制藥審評溝通交流機制有諸多啟示。目前，本國復雜仿制藥特定指南尚不完善，注重復雜仿制藥的研發各階段的溝通交流機制的建設尤為重要，可參考、借鑒 FDA 在溝通機制方面的經驗，專門建立復雜仿制藥的溝通交流機制，探索多樣化的復雜仿制藥的溝通機制，以提高審評效率，加快具有臨床價值的復雜仿制藥上市。
