一、概述
為提高患者順應(yīng)性或者提高藥效，某些藥物需要制成腸溶制劑。對(duì)于在胃里容易降解失效或者對(duì)胃有刺激性的藥物來說，腸溶顆粒劑或腸溶片劑可以控制藥物在腸道內(nèi)定位釋放，減緩患者服藥后的不良反應(yīng)，從而改善患者的服藥順應(yīng)性。那么腸溶制劑在研發(fā)中有哪些關(guān)鍵點(diǎn)呢？本文將腸溶制劑的研發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行匯總，以期對(duì)大家有所啟發(fā)。
二、仿制腸溶制劑的研發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)
2.1 處方工藝開發(fā)
應(yīng)選擇國(guó)家局公布的參比制劑進(jìn)行研究仿制產(chǎn)品的開發(fā)，查閱國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)參比制劑進(jìn)行逆向工程分析，確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile，QTPP），產(chǎn)品的劑型和規(guī)格應(yīng)與參比制劑保持一致。此過程中，盡量多的檢索參比制劑的相關(guān)信息，將參比制劑分析透徹，有利于仿制產(chǎn)品的順利開發(fā)。
參考參比制劑的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)自研產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，如參比產(chǎn)品選擇濕法制粒工藝，且潤(rùn)濕劑選擇乙醇的話，那么企業(yè)應(yīng)分析參比制劑選擇擬定工藝的原因，有可能是原料藥對(duì)水分較敏感，遇水可能會(huì)發(fā)生降解，所以才會(huì)選擇使用乙醇作為濕法制粒的潤(rùn)濕劑。在這種情況下，企業(yè)應(yīng)慎重選擇該產(chǎn)品濕法制粒的潤(rùn)濕劑，盡量選擇與參比制劑一致的潤(rùn)濕劑，避免使用水。
如涉及到大小規(guī)格BE豁免，那么企業(yè)應(yīng)保證兩個(gè)規(guī)格產(chǎn)品的處方相似性符合要求，可參考的指導(dǎo)原則是《對(duì)我國(guó)<以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則>中關(guān)于多規(guī)格豁免BE藥學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)“處方比例相似性”相關(guān)問題的問答（試行）》。如泮托拉唑鈉腸溶片，市場(chǎng)上有20和40mg的規(guī)格，如研發(fā)過程中涉及BE豁免，其處方相似性一定要符合現(xiàn)行的法規(guī)技術(shù)要求才有可能豁免BE。
有些腸溶制劑中的活性藥物（如拉唑類）對(duì)腸溶衣膜材料敏感，需要在包腸溶衣前先包一層隔離衣，隔離活性藥物與腸溶衣材料，防止藥物發(fā)生降解。
2.2 質(zhì)量研究
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)盡量不要低于主流藥典標(biāo)準(zhǔn)（ChP/BP/EP/USP）及ICH要求。需按照擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與參比制劑進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比及雜質(zhì)譜對(duì)比研究，確保自研產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑。
2.2.1 溶出曲線對(duì)比研究
一般情況下，腸溶制劑的溶出差異較大，不符合非模型依賴的溶出曲線相似性擬合方法（第一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出RSD大于20%，第二個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出RSD大于10%），所以需要參照國(guó)內(nèi)外技術(shù)指導(dǎo)原則要求，采用合適的溶出曲線擬合方法進(jìn)行溶出行為對(duì)比，可采用DDsolver軟件的多變量統(tǒng)計(jì)矩（Multivariate statistical distance，MSD）方法或拔靴法等，也可以參考日本《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行溶出曲線相似性擬合。
此外，中國(guó)發(fā)布的《《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中溶出曲線研究條件的問答》（以下簡(jiǎn)稱溶出曲線問答）中要求，腸溶制劑應(yīng)先在酸中考察2h，然后再轉(zhuǎn)入緩沖液中考察藥物的釋放情況。如涉及到大小規(guī)格的BE豁免，對(duì)溶出曲線相似性要求較高，溶出介質(zhì)除了酸性條件，仍需對(duì)比至少3種緩沖液介質(zhì)，溶出轉(zhuǎn)速也需參照溶出曲線問答中的要求盡量選擇低轉(zhuǎn)速，以充分論證其BE豁免的合理性。
2.2.2 劑量?jī)A瀉對(duì)比研究
調(diào)試制劑一般需要進(jìn)行劑量?jī)A瀉研究，腸溶制劑也屬于調(diào)試制劑，故應(yīng)參照《化學(xué)仿制藥口服調(diào)釋制劑乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求進(jìn)行乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)研究，如自制制劑傾瀉程度高于參比制劑，應(yīng)評(píng)估是否需要通過生物等效性試驗(yàn)證明與參比制劑的一致性。
2.3 腸溶制劑經(jīng)鼻胃管給藥的體外對(duì)比研究
近幾年，有些含有微丸或混懸顆粒的腸溶制劑說明書中增加了鼻胃管給藥方式，對(duì)于不能吞咽的患者，可將藥品溶于說明書的分散介質(zhì)中，然后通過鼻管或胃管給藥。如艾司奧美拉唑鎂腸溶干混懸劑，其說明書中涉及鼻胃管給藥，其給藥方式如下：
• 將1包本品倒入帶導(dǎo)管頭的注射器中，并取水15ml。
• 迅速搖動(dòng)注射器并等待2-3分鐘使其變稠。
• 搖晃注射器，在30分鐘內(nèi)通過連接鼻胃管或胃管注入胃中。
• 將等量水（15ml）加入注射器。
• 搖晃并將剩余藥物經(jīng)鼻胃管或胃管沖洗至胃中。
為保證仿制制劑與參比制劑通過鼻胃管給藥的質(zhì)量和療效一致，需提供詳細(xì)的體外對(duì)比研究資料。體外對(duì)比試驗(yàn)類型應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，一般包括以下研究?jī)?nèi)容：
2.3.1 回收率試驗(yàn)
回收率試驗(yàn)?zāi)康氖谴_定當(dāng)按照產(chǎn)品說明書中規(guī)定或建議的方法制備和給予藥品時(shí)，藥物成功通過鼻胃管的劑量百分比。申請(qǐng)人應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法，確定管出口處藥物的回收率（即相當(dāng)于藥品初始劑量的百分比）。
2.3.2 沉降量和再分散性試驗(yàn)
需進(jìn)行沉降量和再分散性試驗(yàn)，以評(píng)估藥品在鼻胃管中的沉降潛力。藥品中的不溶性成分可能沉降，從而增加堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)提供試驗(yàn)產(chǎn)品的定性描述（如顆粒聚集和黏附在注射器壁上的顆粒）。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，應(yīng)以不同的間隔，拍攝注射器內(nèi)容物的代表性照片。
2.3.3 在指定分散介質(zhì)中的使用穩(wěn)定性
如果參比制劑說明書中明確規(guī)定了藥品在鼻胃管給藥前在分散介質(zhì)中的保持或浸泡時(shí)間，則本文所述的體外試驗(yàn)應(yīng)包括整個(gè)使用期的使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。
2.3.4 粒度分布研究
粒度是影響給藥過程中藥物通過鼻胃管的關(guān)鍵因素，粒度分布試驗(yàn)用來預(yù)測(cè)堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)粒度可能表明形成管阻塞高風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)釋劑型和其他劑型，應(yīng)進(jìn)行粒度分布研究。粒度測(cè)定方法需經(jīng)驗(yàn)證，以確保其重現(xiàn)性和靈敏度。
2.3.5 腸溶衣藥品的耐酸性試驗(yàn)
耐酸性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_保延遲釋放制劑在經(jīng)鼻胃管給藥期間腸溶衣的完整性。應(yīng)對(duì)具有腸溶衣的藥品進(jìn)行耐酸性試驗(yàn)。該試驗(yàn)應(yīng)于藥物在分散介質(zhì)中孵育并通過腸內(nèi)管輸送后，于酸性條件下進(jìn)行（pH 值1.2 或0.1 mol/L HCl，按照藥物釋放規(guī)范，持續(xù)1～2 h）。釋放到酸性介質(zhì)中的藥物百分比，應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。
一般來說，腸溶片劑不適合鼻胃管給藥，因?yàn)閴核榉稚⑺幬锟赡芷茐哪c溶衣功能，而含有腸溶衣微丸的膠囊可能適合鼻胃管給藥。
三、小結(jié)
筆者根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行指導(dǎo)原則要求，匯總了腸溶制劑研發(fā)中的關(guān)注點(diǎn)，對(duì)處方工藝、質(zhì)量研究等內(nèi)容均進(jìn)行了論述，以期對(duì)業(yè)界同仁有一定的借鑒作用。如有錯(cuò)誤，歡迎批評(píng)指正。
參考文獻(xiàn)
1、《《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中溶出曲線研究條件的問答》
2、《化學(xué)仿制藥口服調(diào)釋制劑乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
3、FDA：Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations
4、FDA個(gè)藥指南
