前言
口溶膜劑型近兩年屬于比較熱門的劑型，其優(yōu)勢在于口腔崩解后隨唾液吞服，不使用水，適合在吞咽或咀嚼某些口服固體劑型時有困難的患者，如老年人和小孩。雖屬于固體制劑，但卻區(qū)別于常規(guī)固體制劑，輔料用量明顯少是其突出的特點(diǎn)。通常由主藥和輔料組成，根據(jù)輔料的性質(zhì)和功能的不同，常將口溶膜制劑的輔料分成以下幾類：成膜劑，增塑劑，填充劑等，另根據(jù)口感及外觀需求，增加使用相關(guān)矯味劑和調(diào)色劑以做優(yōu)化。本文淺述口溶膜的常用輔料及其特點(diǎn)與用量，旨在對口溶膜處方的初步探索提供思路。
同屬于固體制劑，口溶膜輔料也應(yīng)當(dāng)具有以下特點(diǎn)：①物理化學(xué)穩(wěn)定性好，不與主藥發(fā)生理化反應(yīng)；②不影響主藥的質(zhì)量測定；③對人體無害、無毒、無不良反應(yīng)。
參考《工業(yè)藥劑學(xué)》，膜劑一般處方組成如下：
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成分
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占比
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主藥
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0~70%（W/W）
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成膜材料（PVA等）
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30%~100%
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增塑劑（甘油、山梨醇等）
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0%~20%
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表面活性劑（聚山梨酯、豆磷脂等）
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1%~2%
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填充劑（CaCO3、SiO2、淀粉）
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0%~20%
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著色劑（色素、TiO2等）
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0%~2%（W/W）
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脫模劑（液體石蠟）
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適量
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一、成膜劑
成膜劑是口溶膜中最核心的輔料，使用比例最大，常規(guī)占比在30％~50％。現(xiàn)有口腔速溶膜中常用的成膜劑以下幾類，①聚乙烯醇（簡稱PVA），其是為最常用的“塑型”成膜劑之一，在涂布法和熱熔擠出法中均可使用，常規(guī)的型號有04-88(05-88)，18-88(05-88)等。價格低廉，成膜性好，使用最廣泛；②聚氧乙烯（簡稱PEO），具有良好的水溶性，分子量分布范圍寬(10萬~700萬)，常應(yīng)用于控釋固體骨架材料。在口溶膜劑型中常選擇低分子量聚氧乙烯作為成膜劑使用；③羥丙基甲基纖維素（簡稱HPMC），易溶于冷水，常用型號有E5，E15，E50等，為“剛性”成膜材料；④羥丙纖維素（簡稱HPC），常用型號為EF，其可以溶于水，也可以溶于乙醇，但是溶于乙醇后，結(jié)構(gòu)被破壞，成膜性較差；⑤聚維酮（簡稱PVP），聚維酮常用型號為K30，聚維酮單獨(dú)作為成膜劑效果較差，但聚維酮在相關(guān)文獻(xiàn)中有作為掩味劑使用的案例；⑥共聚維酮，單獨(dú)作為成膜劑效果不好，常與其他成膜劑配合使用，常用型號S630；⑦普魯蘭多糖，普魯蘭多糖多用于食品及保健品，常與淀粉類輔料配合使用。但由于國內(nèi)藥用輔料供應(yīng)商缺乏，故在藥品輔料使用中不常見。另外，天然膠類等物料也可以作為成膜劑，但使用較少。
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成膜劑種類
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常用型號
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聚乙烯醇
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04-88、18-88
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聚氧乙烯
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N10、N80
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羥丙甲纖維素
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E5、E15、E50
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羥丙纖維素
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EF
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聚維酮
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K30
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共聚維酮
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S630
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普魯蘭多糖
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二、增塑劑
增塑顧名思義增加膜的塑型，改善薄膜的機(jī)械性能，例如薄膜的拉伸強(qiáng)度和延伸率，其本質(zhì)為降低成膜劑的玻璃化溫度。常用的增塑劑有甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸乙酯、甘油三乙酸酯等，常規(guī)用量范圍在10％~20％。根據(jù)資料調(diào)研可知，國內(nèi)研究者使用甘油的較多，而國外使用PEG的較多。
三、填充劑
口溶膜中使用的填充劑可選擇性不多，使用的頻率較小。但常規(guī)口腔速溶膜制劑，某些藥物的規(guī)格有時僅 1~2mg甚至更少，不利于膜劑成型或臨床給藥，故加入一定劑量的填充劑以增大片重。或成膜材料單獨(dú)使用時，需要一定量的填充劑以改善成膜效果。
常用的填充劑主要有：①淀粉類，包括羥丙基淀粉、麥芽糖糊精等；②甘露醇，相較于淀粉類填充劑，常用于咀嚼片中，兼具矯味作用。
四、崩解劑
崩解劑是指加速口溶膜在口腔內(nèi)崩解的輔料，F(xiàn)DA建議口溶膜劑型在口腔內(nèi)溶解時間應(yīng)小于30s。口溶膜制備常規(guī)工藝有涂布法和熱熔擠出法兩種，其崩解劑使用也存在差異。國內(nèi)現(xiàn)有使用涂布法工藝較多，常用的崩解劑主要有：①非離子型表面活性劑，如聚山梨酯80，聚山梨酯20等。由于其強(qiáng)大的親水能力，使膜劑能夠迅速在口腔內(nèi)溶解。②甘露醇和山梨醇，親水能力強(qiáng)，可以作為口溶膜的崩解劑，同時可兼顧矯味作用；③乳糖，在固體包衣粉中常作為致孔劑存在，在此也可作為崩解劑使用；④二氧化硅，二氧化硅在固體制劑中常用于助流劑和抗靜電的作用，在口溶膜劑型中可以作為致孔劑存在。
五、著色劑
著色劑主要作用在于優(yōu)化口溶膜外觀，以提高患者的順應(yīng)性，適當(dāng)添加色素與芳香劑在兒童用藥方面具有較大意義。對芳香劑做對應(yīng)適宜顏色搭配，如桔子類的芳香劑應(yīng)配以黃色或橙色色素。FDA公布顏色有7種，分別為藍(lán)色、綠色、黃色和紅色等。必要時可以配復(fù)色，復(fù)配顏色具有緩沖空間大，穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。參考綠色的芬達(dá)，是黃色色素與藍(lán)色色素復(fù)配而得。下表為FDA認(rèn)可的顏色以及簡單介紹。
注：摘自森馨香精色素科技（中國）有限公司官方網(wǎng)站
六、掩味技術(shù)
口溶膜因其特殊的給藥方式，在口腔的保留時間較長，口感的優(yōu)劣直接影響用藥者體驗(yàn)，因此對口溶膜的口感研究較為重要。通常將甜味劑和芳香劑搭配使用對膜的不良味道進(jìn)行掩蓋，其兩者均屬于食品添加劑，用量極小。甜味劑常用三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖苷等，芳香劑常用草莓香精、桔子香精、薄荷醇等。其中，三氯蔗糖口感最接近于蔗糖，為純正的甜味，其余種類則需根據(jù)品種本身以及患者可接受性進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。對于某些味道難以掩去的品種，無法使用常規(guī)手段進(jìn)行掩味，則需進(jìn)一步研究其特殊的掩味技術(shù)。
針對于口溶膜劑型服用特點(diǎn)，其需要在口腔內(nèi)快速溶解，隨唾液吞服。掩味技術(shù)是亟需且重要的研究內(nèi)容之一。對于特殊的品種，有以下幾個掩味思路：
①甜味劑和芳香劑掩蓋，對于一些口感稍微差的可以進(jìn)行掩蓋，但是對于苦味很嚴(yán)重的藥物改善效果不明顯，如果過量增加甜味劑掩蓋后口感又苦又甜，甜味和苦味層次分明，效果較差；
②離子吸附，將藥物吸附到離子型化合物上起到掩蓋不良口味的技術(shù)；
③包合技術(shù)，使用倍他環(huán)糊精等輔料對藥物進(jìn)行包合，掩蓋不良口味的同時也可以提高藥物穩(wěn)定性；
④改造藥物化合物結(jié)構(gòu)，改善口感。
綜上所述，口溶膜新興劑型，在研發(fā)的初期，能夠使用的輔料種類較少。這一特殊劑型的出現(xiàn)，能夠解決一定群體的用藥困難問題，并為更多患者提供選擇。相信通過不斷探索，將會發(fā)掘出更多適宜的輔料，同時為更多現(xiàn)有藥物的新劑型改良提供思路。
參考文獻(xiàn)
1.藥事縱橫公眾號，《口服固體制劑的常用輔料知多少?》
2.《工業(yè)藥劑學(xué)》，吳正紅，周建平主編，2021年3月出版
