2019年，由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的HER2 ADC藥物 Enhertu（Trastuzumab-Deruxtecan，T-DXd，DS-8201）橫空出世，其憑借在HER2陽性成人乳腺癌患者堪稱碾壓性的臨床數(shù)據(jù)，成功打敗二代ADC藥物T-DM1，完美出圈。DS-8201的成功，給一眾藥企和投資者巨大的信心，紛紛開始布局ADC藥物。在行業(yè)看來，ADC已經(jīng)被視為繼PD-1之后的下一個(gè)重磅炸彈。
但是，ADC爆火背后所形成的內(nèi)卷之勢(shì)也令人擔(dān)憂。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅針對(duì)HER2這一靶點(diǎn)，國內(nèi)就有20多款的ADC藥物公布。其次針對(duì)Trop2、Claudin18.2、B7H3和EGFR等靶點(diǎn)的賽道也十分火熱。今年三月，東曜藥業(yè)就宣布終止其自主研發(fā)的HER2 ADC藥物TAA013的三期臨床?？紤]到該藥物的之后的市場(chǎng)價(jià)值，或許東曜的決策是正確的。畢竟如此激烈的競(jìng)爭之下，就算TAA013今后上市，也很難分一杯羹。
國內(nèi)，除了恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物、科倫藥業(yè)和東曜藥業(yè)等布局ADC較早的企業(yè)之外，像信達(dá)生物以及眾多未上市的Biotech也都紛紛入局ADC賽道。那這些后來居上者，該如何突出重圍，找到屬于自己的ADC之路？追求速度or差異化？
1、研發(fā)速度
ADC藥物，簡單來說就是抗體、linker以及小分子藥物的組合；其作用機(jī)制也并不復(fù)雜：首先是抗體與靶抗原的特異性結(jié)合，之后ADC藥物被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)溶酶體，釋放出Payload從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的效果；可裂解的linker payload還能發(fā)揮旁觀者作用殺傷鄰近抗原低表達(dá)或者陰性的腫瘤細(xì)胞。ADC藥物的研發(fā)也主要從抗體和payload的選擇，以及從linker的設(shè)計(jì)入手。毫無疑問，DS-8201已率先搶占市場(chǎng)，占據(jù)先機(jī)。那其他布局ADC的醫(yī)藥企業(yè)該如何破局，打破DS-8201的神話？
（圖片來源Antibody-drug conjugates: recent advancesin conjugation and linker chemistries）
首先從研發(fā)速度來說，作為國內(nèi)的醫(yī)藥龍頭企業(yè)恒瑞醫(yī)藥，已經(jīng)布局了豐富的ADC管線，并且憑借其“Fast follow”的優(yōu)勢(shì)，已有多個(gè)DXd類似的ADC藥物在研。根據(jù)其公布的專利來看，恒瑞開發(fā)的ADC藥物與第一三共DXd系列的ADC藥物有著幾乎一致的linker以及paylaod，區(qū)別僅在于在依喜替康類似物酰胺α位引入一個(gè)環(huán)丙基。憑借微小的改動(dòng)，成功避開專利，并且保留藥效。
目前恒瑞已有6款A(yù)DC產(chǎn)品獲批臨床，包括HER2、Trop2、Claudin18.2和HER3等競(jìng)爭比較激烈的靶點(diǎn)。其中進(jìn)展最快的為針對(duì)HER2陽性乳腺癌的SHR-A1811，2020.06處于臨床前研究，2020.10進(jìn)入臨床I期，2021.06進(jìn)入臨床II期，2022.08 SHR-A1811進(jìn)入臨床III期。不得不說，恒瑞速度不愧為中國創(chuàng)新藥一哥。據(jù)AACR發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)顯示，無論是在安全性還是有效性方面，SHR-A1811表現(xiàn)都十分亮眼，有效性方面：總ORR為61.6%，HER2陽性的乳腺癌患者ORR為81.5%，在HER2突變NSCLS后線治療，ORR為40%；DS-8201，針對(duì)HER2陽性的乳腺癌患者ORR為62%，HER2低表達(dá)的乳腺癌患者ORR為52.3%， HER2突變NSCLS后線治療，ORR為54.9%。尤其是在安全性問題上，DS-8201所引發(fā)的間質(zhì)性肺炎一直備受關(guān)注，而SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率上表現(xiàn)出較為明顯的優(yōu)勢(shì)，相比于DS-8201百分之十幾至二十幾的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率，SHR-A1811在間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為3.2%。SHR-A1811已開展針對(duì)多種適應(yīng)癥的臨床研究，包括乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌和胃癌等。從恒瑞ADC的研發(fā)管線來看，值得關(guān)注的，SHR-A1403，一款靶向c-MET的ADC藥物，也是國內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的此靶點(diǎn)的ADC藥物，目前正處于臨床I期?？梢哉f，恒瑞對(duì)ADC藥物的推進(jìn)速度是相當(dāng)突出的，SHR-A1811成為下一個(gè)DS-8201也不無可能。
（數(shù)據(jù)來源 AACR 2023,EMSO 2021,ASCO 2022）
2、差異化
入局ADC的藥企，想要在市場(chǎng)占有一席之地，或是要在研發(fā)速度上領(lǐng)先，或是在產(chǎn)品上做出差異化。那ADC研發(fā)如何做出差異化，無非從三方面入手：一、靶點(diǎn)的創(chuàng)新，二、linker的優(yōu)化，三、payload的設(shè)計(jì)。
首先，從靶點(diǎn)的布局來看， ADC 藥物研發(fā)主要集中在 HER2、TROP2、CD 家族等臨床驗(yàn)證能夠成藥的靶點(diǎn)?；贏DC技術(shù)平臺(tái)的發(fā)展，一些藥企正在進(jìn)軍Claudin18.2、ROR1和TF等新興靶點(diǎn)。國內(nèi)藥企樂普生物在ADC布局上展現(xiàn)了自己一套方案，在早期管線上，使用HER2這一類成熟的靶點(diǎn)驗(yàn)證平臺(tái)，之后，布局差異化靶點(diǎn)如TF、Claudin 18.2。今年2月，樂普生物與阿斯利康達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，宣布將Claudin18.2 ADC新藥CMG901給阿斯利康，并獲得6300萬美元預(yù)付款和11.25億美元里程碑付款。早在2022年7月，科倫博泰就將其管線中產(chǎn)品應(yīng)為靶向Claudin 18.2 的ADC新藥（SKB315）授權(quán)給了默沙東。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年，科倫博泰與默沙東已達(dá)成3次ADC交易，金額超百億美元。不僅是樂普生物和科倫博泰，在過去的一年半時(shí)間里，國內(nèi)共有多款A(yù)DC藥物實(shí)現(xiàn)license out，包括石藥集團(tuán)和多禧生物等藥企，交易總金額高達(dá)180億美元。由此看來，國產(chǎn)ADC產(chǎn)品出海勢(shì)頭強(qiáng)勁，也說明了國內(nèi)藥企在ADC的研發(fā)實(shí)力不容小覷。當(dāng)前形式，ADC企業(yè)對(duì)于靶點(diǎn)布局要有敏銳的思考與深入的探究，避開內(nèi)卷，走出差異化道路，才能快速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化。
ADC藥物研發(fā)下一站，雙抗ADC?
個(gè)人認(rèn)為，單抗ADC賽道過于擁擠，且作用機(jī)制有限，后期的耐藥問題無法避免。對(duì)于當(dāng)前的Me-too/Me-better產(chǎn)品，在臨床前體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)藥效的提升，并不能代表臨床上的安全性和有效性，再考慮到之后的商業(yè)化道路其研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可想而知。就如東曜藥業(yè)終止HER2 ADC研發(fā)的理由：“HER2陽性乳腺癌ADC市場(chǎng)競(jìng)爭格局出現(xiàn)了顯著變化，未來TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售情況和潛在商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于早期規(guī)劃的市場(chǎng)預(yù)期。”行業(yè)預(yù)測(cè)，ADC下一個(gè)風(fēng)口是雙抗ADC。
與單抗ADC相比，雙抗ADC或許能解決單一靶點(diǎn)的耐藥問題，并且提高選擇性，減少對(duì)正常組織的非特異性殺傷。此外，雙抗ADC相對(duì)與單抗ADC有更強(qiáng)的內(nèi)吞效果，抗腫瘤效果也會(huì)優(yōu)于單抗ADC。
雙抗ADC作用機(jī)制（圖片來源：百奧賽圖）
目前，海內(nèi)外均有藥企在布局雙抗ADC。不難看出，雙抗ADC市場(chǎng)已成為“兵家必爭之地”。截止到目前為止，并沒有已上市的雙抗ADC，進(jìn)展最快的雙抗ADC也只進(jìn)行到臨床二期。
雙抗ADC藥物的研發(fā)，對(duì)于布局ADC較晚的藥企來說是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。
雙抗ADC，對(duì)于抗體部分，兩個(gè)靶點(diǎn)的組合就有眾多的選擇，且不說雙抗format的選擇，是設(shè)計(jì)成1+1或是2+2的形式。就拿研究最多的HER2、HER3、EGFR和B7H3等靶點(diǎn)來說，相互之間就有多種組合方式。當(dāng)然，雙抗ADC的設(shè)計(jì)肯定要考慮到兩個(gè)靶點(diǎn)的生物學(xué)機(jī)制，以及兩個(gè)靶點(diǎn)是否適合進(jìn)行配對(duì)。舉例來說，百利藥業(yè)BL-B01D1是國內(nèi)首款雙抗ADC，抗體部分為 SI-B001，是于其 SEBA 技術(shù)平臺(tái)自主研發(fā)的重組人源雙特異性抗體，可以同時(shí)靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的 EGFR 和HER3 靶點(diǎn)，阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。從發(fā)表的專利推測(cè)。其結(jié)構(gòu)為完整抗體上融合scFv的2+2對(duì)稱型結(jié)構(gòu)。Payload為喜樹堿衍生物ED04，DAR值約為7.5 。目前此產(chǎn)品已進(jìn)入臨床I期，在非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌以及結(jié)直腸癌的臨床研究中也取得了不錯(cuò)的臨床數(shù)據(jù)。Sutro和默克開發(fā)的M1231，一款靶向MUCI/EGFR的雙抗ADC，目前處于臨床I期。靶向MUCI的抗體設(shè)計(jì)為scFv形式，而靶向EGFR的抗體設(shè)計(jì)為Fab形式，通過可裂解的linker連接微管抑制劑，DAR值約為4。在臨床前NSCLC 和食管癌 PDX 模型中研究中顯示出了優(yōu)異的抗腫瘤效果。
（圖片來源Generating a Bispecific Antibody Drug Conjugate Targeting PRLR and HER2 with Improving the Internalization.）
此外，百愷醫(yī)藥的BIO-201，靶向Her2 /Trop2的雙抗ADC；百奧賽圖的YH012，同樣是靶向Her2 /Trop2的雙抗ADC；YH013，EGFR / Met的雙抗ADC也都處于不同的開發(fā)階段。
從目前的數(shù)據(jù)來看，雙抗ADC的在研產(chǎn)品遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于單抗ADC。雙抗ADC技術(shù)仍處于概念驗(yàn)證階段，首先，雙抗format的構(gòu)建也存在一定的難度，這也增加了后續(xù)生產(chǎn)工藝的挑戰(zhàn)。此外，優(yōu)異的臨床前藥效并不能代表臨床藥效。如Zymeworks公司的ZW49，一款靶向HER2雙表位的ADC，在臨床前的研究中表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強(qiáng)的抗腫瘤活性。但根據(jù)2022年ESMO公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，在76名接受ZW49治療的患者中，68(89%)名患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件；在29名可評(píng)估療效的患者中，ORR僅為28%。與臨床前實(shí)驗(yàn)相比，臨床數(shù)據(jù)并未達(dá)到預(yù)期，這也導(dǎo)致了Zymeworks股價(jià)暴跌50%。并且雙抗ADC強(qiáng)大的藥效也會(huì)帶來安全性方面的隱憂。阿斯利康研發(fā)的MEDI4276，也是一款靶向HER2 雙表位的ADC藥物， 在臨床前研究中具有良好的抗腫瘤活性。但是，在效果增強(qiáng)的同時(shí)，MEDI4276出現(xiàn)了無法回避的毒性問題而終止研究。在I期臨床研究中超過20%的患者出現(xiàn)肝毒性，5名患者因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療。
對(duì)于雙抗ADC的開發(fā)，研究人員要深入研究其作用機(jī)制，合理選擇配對(duì)的靶點(diǎn)，充分考慮其臨床應(yīng)用。盡管雙抗ADC的研發(fā)之路困難重重，但是挑戰(zhàn)之下機(jī)遇無限。開發(fā)雙抗ADC，或許成為有潛力的藥企嶄露頭角的機(jī)會(huì)。
作為負(fù)責(zé)連接抗體與payload的中間體linker的設(shè)計(jì)對(duì)于ADC的開發(fā)也至關(guān)重要。下一代ADC開發(fā)的核心或許是從連接子設(shè)計(jì)入手。這里不得不提一下，Synaffix公司，目前該公司的平臺(tái)技術(shù)包括GlycoConnect，HydraSpace和toxSYN Linker-Payloads。GlycoConnect是一種定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，利用天然糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)。HydraSpace是一種載荷增強(qiáng)技術(shù)，其技術(shù)具備的分支能力能夠?qū)崿F(xiàn)同時(shí)連接兩種作用機(jī)制的ADC藥物。目前Synaffix已擁有13份合作協(xié)議，合作伙伴包括ADC Therapeutics、Mersana、Janssen、信達(dá)生物、上海美雅珂、Miracogen、安進(jìn)等生物制藥企業(yè)，Synaffix憑借對(duì)外授權(quán)的商業(yè)化模式獲得了數(shù)十億美金的收入。
ADC偶聯(lián)的技術(shù)的突破，毫無疑問，將會(huì)帶來ADC藥物的發(fā)展。如果企業(yè)擁有自己的偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)，無異于如虎生翼，成為自身ADC產(chǎn)品一個(gè)強(qiáng)勁的推動(dòng)。
ADC作用的機(jī)制就是payload發(fā)揮其抗腫瘤，所以，payload部分也有不小的開發(fā)潛力。目前常用的ADC小分子毒素主要分為微管抑制劑，如MMAE、MMAF、DM1和DM4等；DNA損傷劑，如喜樹堿類似物和PBD等；其他類型的小分子毒素如RNA聚合酶抑制劑和Bcl抑制劑也有研究。已上市的ADC藥物中，都是單一payload的設(shè)計(jì)。有人認(rèn)為，ADC藥物作用的本質(zhì)是化療，考慮到聯(lián)合化療的好處，不同類型的payload在臨床上對(duì)不同耐藥蛋白的敏感性不同，雙payload ADC的開發(fā)，如MMAE和喜樹堿類小分子的組合，或許能夠解決臨床上ADC藥物耐藥的問題。目前關(guān)于雙payload的研究可供參考的數(shù)據(jù)并不多，有研究者已經(jīng)進(jìn)行了MMAE與MMAF組合和MMAE與PBD組合的相關(guān)研究，至于后續(xù)結(jié)果如何，就讓我們拭目以待吧。
當(dāng)下正處于ADC爆火的黃金時(shí)代，但遠(yuǎn)不是ADC藥物研發(fā)的終點(diǎn)?？贵w、linker和payload的組合可以做出不同的“花樣”，或許這才是人們真正認(rèn)識(shí)ADC的開始。對(duì)于布局ADC的藥企來說，不論是較早入局還是晚上車，都存在巨大的市場(chǎng)。恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)醫(yī)藥一哥，其“Fast follow ”能力毋庸置疑，但未來的生物醫(yī)藥發(fā)展，創(chuàng)新才是大勢(shì)所趨。當(dāng)前的醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀，對(duì)國內(nèi)大多數(shù)藥企來說，活下去是關(guān)鍵，但擁有真正自主創(chuàng)新的平臺(tái)才是長久生存之道。最后說一句，ADC藥物的研發(fā)之路，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，當(dāng)下的醫(yī)藥研究者任重而道遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)：
1. Antibody-drug conjugates: recent advancesin conjugation and linker chemistries
2.Generating a Bispecific Antibody Drug Conjugate Targeting PRLR and HER2 with Improving the Internalization.
