摘要：目的主要介紹藥品檢查公約/藥品檢查合作計劃（PIC/S）和PIC/S GMP，比較PIC/S GMP與中國GMP（2010年修訂版）的差異。方法從PIC/S歷史、成員與合作伙伴、成員權(quán)益、PIC/S GMP指南以及對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查來闡述PIC/S；從質(zhì)量、人員、硬件、軟件等方面比較PIC/S GMP與中國GMP。結(jié)合PIC/S工作機(jī)制，分析加入PIC/S對我國參與GMP國際互認(rèn)的意義。結(jié)果PIC/S提高藥品獲取許可的一致性，確保藥品質(zhì)量，促進(jìn)國際GMP法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)之協(xié)和以及GMP檢查質(zhì)量的一致化, 促進(jìn)了GMP的發(fā)展。結(jié)論P(yáng)IC/S GMP是國際上高水平的GMP，加入PIC/S對我國GMP與有關(guān)國家互認(rèn)和我國醫(yī)藥行業(yè)加速進(jìn)入國際市場有非常重要的意義。
1998年，我國開始在制藥企業(yè)中推行GMP認(rèn)證，當(dāng)時的GMP條款是在世界衛(wèi)生組織推薦的GMP條款基礎(chǔ)上結(jié)合我國國情制訂的。近年來，隨著我國加入世界貿(mào)易組織以及制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，我國于2010年重新修訂了GMP條款。隨著藥品出口不斷增加，作為藥品國際貿(mào)易的基本準(zhǔn)入制度，國際的GMP認(rèn)證也日益增加[1]。目前我國制藥企業(yè)申請的國際GMP認(rèn)證主要包括：美國FDA、澳大利亞TGA、歐盟GMP認(rèn)證以及國際藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，簡稱PIC/S）認(rèn)證，其中美國FDA和歐盟主要是化學(xué)原料藥的GMP認(rèn)證，而澳大利亞則主要是中藥的GMP認(rèn)證。作為世界上唯一的由各國GMP檢查權(quán)責(zé)機(jī)關(guān)組成的國際合作組織，PIC/S成立的宗旨為了消除藥品貿(mào)易中的障礙，提高藥品獲取許可的一致性，確保藥品質(zhì)量，促進(jìn)國際GMP法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)之協(xié)和以及GMP檢查質(zhì)量的一致化。
1．PIC/S的歷史變革
1970年10月，歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟（EFTA）中的10個國家，包括奧地利、丹麥、芬蘭、冰島、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英國，為消除藥品貿(mào)易壁壘、促進(jìn)藥品GMP執(zhí)行的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，成立藥品檢查公約（Pharmaceutical Inspection Convention，簡稱PIC），簽署了最早的藥品GMP檢查雙邊互認(rèn)協(xié)議（the Mutual Recognition Agreements，MRAs），隨后匈牙利、愛爾蘭、羅馬尼亞、德國、意大利、比利時、法國和澳大利亞等8個國家也加入了PIC[2]。至1995年歐盟成立，由于歐盟法律規(guī)定：除了歐盟，歐盟成員國不能與其他國家簽署條約，所以PIC受限于此而無法與其他國家簽署協(xié)議，因此于1995年11月成立了相對PIC而言更加靈活的非政府性質(zhì)的國際組織PIC Scheme，兩者比較見表1。目前PIC與PIC Scheme并行運(yùn)行，合稱PIC/S，持續(xù)致力于促進(jìn)GMP的國際交流合作和檢查標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。
2．PIC/S的使命和成員
PIC/S的使命是引導(dǎo)藥品領(lǐng)域統(tǒng)一的GMP標(biāo)準(zhǔn)和檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量體系的建立、執(zhí)行和維持。主要通過制定和推廣統(tǒng)一的GMP標(biāo)準(zhǔn)和指南、培訓(xùn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)特別是GMP檢查員、GMP檢查機(jī)構(gòu)的評價和再評價以及促進(jìn)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)和國際組織的交流合作等一系列措施來實(shí)現(xiàn)這一使命。
PIC/S旨在通過制定統(tǒng)一的GMP標(biāo)準(zhǔn)和為培訓(xùn)檢查員提供培訓(xùn)機(jī)會協(xié)調(diào)全球藥品檢查標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)GMP交流合作，增加檢查機(jī)構(gòu)互信，促進(jìn)GMP發(fā)展、MRAs和統(tǒng)一。對于PIC/S成員，要求其采用與PIC/S要求等同的GMP檢查體系，保證GMP檢查體系的執(zhí)行和交流合作，同時成員的檢查體系要以PIC/S聯(lián)合評價項目為基礎(chǔ)進(jìn)行再評價，不斷完善和提高GMP檢查體系，保持高水平GMP標(biāo)準(zhǔn)。
PIC/S現(xiàn)有55個成員（GMP檢查機(jī)構(gòu)），分屬于49個國家及地區(qū)，另有4個合作組織（見表2）[3]。PIC/S組織內(nèi)會員國擁有一致的GMP規(guī)范與檢查系統(tǒng)，且相互承認(rèn)檢查結(jié)果，該組織頒發(fā)的GMP證書在PIC/S組織成員國之間相互認(rèn)可，通過了某一成員國的PIC/S GMP認(rèn)證也就意味著跨進(jìn)了49個國家及地區(qū)的第一道門檻，所以，是進(jìn)入國際市場的快捷通道之一。
3．PIC/S工作架構(gòu)與運(yùn)作的使命和成員
PIC/S委員會、執(zhí)行委員會和秘書處共同確保其工作宗旨和計劃的制定、開展和實(shí)施。由成員代表組成的永久性委員會每年至少召開2次會議，修改PIC/S規(guī)章，決定新成員的加入，以及提出建立適用于不同類型產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理（GMP）的新指南，如血液制品、生物制品等。委員會還負(fù)責(zé)對PIC/S現(xiàn)行的GMP標(biāo)準(zhǔn)的修改、更新和完善，交流GMP檢查信息和經(jīng)驗(yàn)，提高GMP檢查質(zhì)量和檢查員工作能力。通過GMP標(biāo)準(zhǔn)的研討和聯(lián)合檢查促進(jìn)成員問的交流，促進(jìn)與非成員的合作等。國際組織的代表可被邀請作為觀察員列席委員會會議，委員會也可以邀請申請加入組織的國家的檢查員作為觀察員參加會議[4]。執(zhí)行委員會負(fù)責(zé)委員會的日常工作，必要時也可在委員會間歇期間召開會議，執(zhí)行和監(jiān)督委員會的決定、計劃和建議。秘書處協(xié)調(diào)和操作各項活動，為有關(guān)方面提供服務(wù)，如給工作組、專家提供技術(shù)等方面支持，起草、修訂和保存有關(guān)文件、建議和備忘錄等。
4．PIC/SGMP
PIC/S GMP的最新版本是PE009-14，于2018年6月20日在日內(nèi)瓦修訂，于2018-07-01生效，這是它的第17 次修訂。PIC/S GMP更新比較頻繁，每一到兩年更新一個版本。PIC/S GMP包括Ⅰ 、Ⅱ部和20個附錄：Ⅰ部是一般醫(yī)用品GMP；Ⅱ部是原料藥的GMP；附錄則是針對某些特定領(lǐng)域的生產(chǎn)活動、特定的制造工藝，如生物制品、質(zhì)量風(fēng)險管理等[5]。
PIC/S GMP在國際藥品GMP領(lǐng)域的影響力日漸擴(kuò)大，代表了國際上高水平的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。一些重要的非PIC/S成員如東盟、哥倫比亞等均承認(rèn)PIC/S GMP。一些著名的國際組織如WHO，全球抗擊艾滋病、結(jié)核和瘧疾基金會等，認(rèn)為PIC/S是“嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)”，對PIC/S成員批準(zhǔn)上市的藥品是認(rèn)可的，列入了藥品采購考慮范圍。聯(lián)合國兒童基金會與PIC/S也有緊密合作，國際藥品認(rèn)證中很有影響的“WHO藥品資格預(yù)審規(guī)劃”，在其年度報告中指出它的現(xiàn)場檢查得到了PIC/S成員國的大力協(xié)助，PIC/S的成員法國為現(xiàn)場檢查活動提供了重要的技術(shù)支持。WHO希望能夠鼓勵更多的PIC/S成員國與“規(guī)劃”通力合作，2006年在發(fā)展中國家開展的現(xiàn)場檢查工作中，90%有PIC/S的檢查人員參與[6,7]。因此，PIC/S GMP在客觀上消除了國際藥品貿(mào)易中的壁壘，有利于促進(jìn)藥品國際貿(mào)易的順利開展。
5．PIC/SGMP與中國GMP的比較
將PIC/S GMP與中國GMP（2010修訂版）作對比（表3）。PIC/S GMP有Ⅰ、Ⅱ兩部，較中國GMP體系龐大，內(nèi)容豐富，條款多。中國GMP雖然涉及原料藥的一些內(nèi)容，但沒有原料藥的專門規(guī)范；而PIC/S GMPⅡ部是專門的原料藥GMP。中國GMP共有14章、313條、12個附錄；PIC/S GMPⅠ部是一般醫(yī)用品GMP，共9章、272條，PIC/S GMPⅡ部共20章、373條，20個附錄（表4）。
PIC/S GMP Ⅰ部只對整個藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程作了一般性規(guī)定，對于一些特定領(lǐng)域的生產(chǎn)活動、特定的制造工藝，由單獨(dú)的指南作為附錄做出詳細(xì)的指導(dǎo)。在每章開始，先提出對本章內(nèi)容的一般原則性要求，然后分項目提出各個環(huán)節(jié)的具體要求。在框架上，PIC/S GMP Ⅰ部與中國GMP較為接近。在質(zhì)量體系中，“產(chǎn)品質(zhì)量回顧”是中國GMP沒有涉及的，PIC/S GMP Ⅰ部對此部分詳細(xì)規(guī)定：對所有經(jīng)許可的藥品，含出口專用產(chǎn)品，應(yīng)每年進(jìn)行一次產(chǎn)品質(zhì)量回顧，并予以文件化：對原料及包裝材料，特別是新供應(yīng)商的審核，尤其是原料藥供應(yīng)鏈的可追溯性審核；對關(guān)鍵過程的控制與最終產(chǎn)品質(zhì)量的回顧；不符合規(guī)定的所有批次及其調(diào)查的回顧；偏差調(diào)查及所采取的矯正預(yù)防措施的回顧；對工藝規(guī)程及分析方法變更的回顧；上市許可變更所提交、批準(zhǔn)或拒絕的文件的檢討，包含出口專用文件在內(nèi)；穩(wěn)定性檢測結(jié)果及任何不良趨勢的檢討；所有與質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品的退回、投訴與召回及當(dāng)時所做調(diào)查的回顧；產(chǎn)品生產(chǎn)與設(shè)備校正關(guān)系的回顧；為新上市許可與變更上市許可所做的上市后許諾的回顧；相關(guān)設(shè)備與公用設(shè)施的驗(yàn)證狀態(tài)，如空調(diào)系統(tǒng)（HVAC）、水系統(tǒng)、壓縮氣體等。PIC/S GMP Ⅰ部詳細(xì)地規(guī)定了文件的保存：應(yīng)清楚界定與每個生產(chǎn)活動相關(guān)的記錄及其存放處。必須具備安全管制，以確保記錄在整個保存期間的完整性，且合適時必須進(jìn)行確認(rèn)；對于藥品的批次文件，必須保存至該藥品有效期后一年，或保存至該批次經(jīng)由被授權(quán)人認(rèn)定后至少五年，兩者取其較長者；對于研究用藥品批次文件必須保存到該批次的最終臨床試驗(yàn)完成后或試驗(yàn)正式中止后至少五年。而中國GMP并沒有對此進(jìn)行詳細(xì)的說明。在生產(chǎn)方面，PIC/S GMP Ⅰ部規(guī)定了當(dāng)出現(xiàn)因生產(chǎn)限制造成的產(chǎn)品短缺時，所要采取如下措施：制造廠應(yīng)向上市許可持有人報告可能導(dǎo)致供應(yīng)異常的任何限制條件，以便上市許可持有人根據(jù)其法定義務(wù)向主管機(jī)關(guān)報告供應(yīng)限制。這部分是中國GMP所未提及的。在投訴和產(chǎn)品召回方面，PIC/S GMP Ⅰ部比中國GMP多了對投訴（包括質(zhì)量缺陷投訴）的處理和調(diào)查程序，調(diào)查與決策制定，根本原因分析及糾正與預(yù)防措施的詳細(xì)說明：專人負(fù)責(zé)管理投訴和質(zhì)量缺陷調(diào)查，并實(shí)施風(fēng)險降低措施；應(yīng)制定書面程序，描述收到投訴后采取的行動；所有投訴都應(yīng)進(jìn)行記錄和評估；應(yīng)記錄與可能的質(zhì)量缺陷有關(guān)的報告信息，包括所有原始細(xì)節(jié)；所有報告質(zhì)量缺陷的有效性和范圍應(yīng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則進(jìn)行記錄和評估，以支持進(jìn)行相關(guān)調(diào)查和采取相應(yīng)措施。由此，PIC/S GMP中有很多細(xì)節(jié)的內(nèi)容需要我們不斷地學(xué)習(xí)和以此為據(jù)，不斷改進(jìn)。
6．加入PIC/S與我國參與國際GMP互認(rèn)的意義
藥品關(guān)系著人們的生命健康，其質(zhì)量問題一直是全球關(guān)注的焦點(diǎn)。我國醫(yī)藥企業(yè)若想在激烈的國際市場競爭中占有一席之地，其基本條件之一就是要有為世界各國廣泛接受的企業(yè)和產(chǎn)品質(zhì)量保證體系。GMP是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，也是衡量制藥企業(yè)全面質(zhì)量管理水平的標(biāo)志。我國雖然對藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)制實(shí)施了GMP，但與大多數(shù)國家尤其是發(fā)達(dá)和重要的發(fā)展中國家尚未達(dá)成互認(rèn)，這在很大程度上影響了我國醫(yī)藥行業(yè)的國際化進(jìn)程。雖然PIC/S不是一個貿(mào)易協(xié)議，但從發(fā)展態(tài)勢來看，其在國際藥品GMP領(lǐng)域的影響力日漸擴(kuò)大，一些重要的非PIC/S成員如東盟、南非、哥倫比亞等均承認(rèn)PIC/S成員頒發(fā)的GMP證書，最近達(dá)成的東盟國家GMP檢查MRAs初稿中，PIC/S的成員可直接被作為互認(rèn)對象。東盟各國是我國藥品出口的重要市場，加入PIC/S。達(dá)成和其成員國之間的GMP雙邊互認(rèn)協(xié)議，可以為更多的國內(nèi)制藥企業(yè)提供進(jìn)軍當(dāng)?shù)厥袌龅臋C(jī)會。再者，一些著名的國際組織如WHO、全球抗擊艾滋病、結(jié)核和瘧疾基金會等認(rèn)為PIC/S是“嚴(yán)格的監(jiān)管機(jī)構(gòu)”，對PIC/S成員批準(zhǔn)上市的藥品是認(rèn)可的，列入藥品采購考慮范圍。目前，美國食品與藥品管理局（FDA）正在申請加入PIC/S，因此PIC/S成員身份對于藥品的國際貿(mào)易影響重大，申請加入PIC/S是我們在GMP領(lǐng)域與國際接軌的需要，對我國醫(yī)藥行業(yè)走向世界意義重大。
7．總結(jié)
PIC/S GMP是國際上高水平的GMP。PIC/S作為藥品檢查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)域最權(quán)威的機(jī)構(gòu)，在國際藥品監(jiān)管領(lǐng)域具有很強(qiáng)的國際影響力。隨著全球藥品供應(yīng)鏈的日益復(fù)雜化，互相依賴彼此檢查結(jié)果，實(shí)現(xiàn)國際藥品GMP檢查結(jié)果的MRAs成為了國際藥品檢查發(fā)展的必由路徑。部分國家基于PIC/S檢查標(biāo)準(zhǔn)建立了檢查互信協(xié)議，進(jìn)一步完善我國GMP檢查體系，提高檢查能力和水平，達(dá)到PIC/S要求是實(shí)現(xiàn)我國多邊GMP MRAs的需要，也是我國藥品監(jiān)管與國際接軌的重要基礎(chǔ)和前提之一。
參考文獻(xiàn)
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