中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，是具有悠久歷史傳承的醫(yī)藥學體系，包含中醫(yī)和中藥兩方面內(nèi)容。其中，中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質(zhì)及其制劑，按其加工過程可分為中藥材、中藥飲片、中成藥等。中藥材（一般指經(jīng)過凈制處理的、除去非藥用部位的動植物、礦物等商品藥材）經(jīng)過炮制后成為中藥飲片，中藥飲片按照中醫(yī)理論進行配方或者加工成為中成藥。中成藥狹義指按配方將中藥加工或提取后制成具有一定規(guī)格，可以直接用于防病治病的一類藥品，廣義上還包括一切經(jīng)過炮制加工而成的中藥材。
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)的公告內(nèi)容可知，新藥是指我國未生產(chǎn)過的藥品，增加新增適應證的已生產(chǎn)的藥品及改變給藥途徑或劑型的藥品。近年來研究人員主要從中藥材的有效部位、有效成分、飲片的配伍等方面入手，不斷地嘗試中藥新藥的研發(fā)。以下是我國中藥新藥研發(fā)的一些現(xiàn)狀：
國家新藥注冊分類變更，更加重視創(chuàng)新和臨床價值
2020年出臺的《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）對中藥注冊分類進行了重新規(guī)定，新分類與2007年的差別較大。以下為2007年和2020年的中藥注冊分類具體內(nèi)容：
▲ 表1-2007版《藥品注冊管理辦法》中藥注冊分類
▲ 表2-2020版《藥品注冊管理辦法》中藥注冊分類
在新的注冊分類中，中藥創(chuàng)新藥對應2007版注冊分類（下稱“原注冊分類”）中的1-6.1類，但兩者不完全等同，新的中藥創(chuàng)新藥以突出療效為特色，重視臨床價值評估，注重滿足尚未滿足的臨床需求；改良型新藥對應原注冊分類的第7、8類，但同時拓寬了改良型新藥范疇，其中“中藥增加功能主治”的申報路徑由原來的補充申請改為納入新藥申報范疇，以鼓勵藥品上市許可持有人對已上市中藥臨床治療潛力的進行二次開發(fā)，做到“老藥新用”；“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”單獨作為一個注冊分類，主要對應原注冊分類的6.1類新藥，同時拓寬范圍，包含未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復方制劑，鼓勵了業(yè)界加強古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，進一步發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢，促進古代經(jīng)典名方向中藥新藥轉(zhuǎn)化。
新的中藥注冊分類更加強調(diào)新藥的臨床優(yōu)勢和創(chuàng)新力度，不僅淡化了原注冊分類管理中“有效成份”和“有效部位”含量要求，不再僅以物質(zhì)基礎作為劃分注冊類別的依據(jù)，也強調(diào)了要在歷史資料的基礎上進行創(chuàng)新，完成從歷史傳承向創(chuàng)新的轉(zhuǎn)化。
新藥研發(fā)主要來源于古代經(jīng)典名方及臨床經(jīng)驗方中的復方制劑
據(jù)《2021國家中藥監(jiān)管藍皮書》顯示，2021年我國批準上市中藥新藥12個，中藥新藥獲批數(shù)量首次突破兩位數(shù)，超過2017年至2020年獲批中藥新藥數(shù)量總和。獲批的12個新藥均是由“方”變“藥”，其中3個來源于古代經(jīng)典名方，是由在抗擊新冠肺炎疫情中發(fā)揮重要作用的“三方”實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化的清肺排毒顆粒、化濕敗毒顆粒、宣肺敗毒顆粒。8個是在臨床經(jīng)驗方基礎上研制而成，分別為：益腎養(yǎng)心安神片、益氣通竅丸、銀翹清熱片、玄七健骨片、芪蛭益腎膠囊、坤心寧顆粒、虎貞清風膠囊、解郁除煩膠囊。還有一個是在醫(yī)療機構(gòu)制劑基礎上研制而成的七蕊胃舒膠囊。
2021年獲批的中藥新藥都來源于古代經(jīng)典名方和臨床經(jīng)驗方，近三年來進入臨床試驗的中藥新藥也大多來源于此。按規(guī)定在我國進行的臨床試驗（包含生物等效性試驗、PK試驗、I、II、III、IV期試驗等），均應按要求進行臨床試驗登記。國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》中顯示：2019年中藥注冊臨床試驗中原注冊分類6類（含6類和6.1類）占比最高，為63.1%；2020年以注冊分類1類為主，其次為原分類6.1類；2021年以原注冊分類6.1為主，占比39.7%；其次為補充申請（指變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲準批文件及附件中載明事項的），占比19.2%。
結(jié)合以上數(shù)據(jù)可見，我國目前的中藥新藥研發(fā)主要源于古代經(jīng)典名方及臨床經(jīng)驗方中的復方制劑。古代經(jīng)典名方和臨床經(jīng)驗方至今仍應用廣泛，成分和療效確切。另在《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》中也明確指出：創(chuàng)新藥處方來源于經(jīng)典名方、國醫(yī)大師或名老中醫(yī)等具有豐富臨床經(jīng)驗的中醫(yī)臨床專家經(jīng)驗方，且提取工藝僅為水提的，可簡化工藝研究，豁免非臨床有效性研究。這也補充說明，源于古代經(jīng)典名方和臨床經(jīng)驗方的新藥比完全創(chuàng)新的新藥難度小，步驟少。在困難重重的新藥研發(fā)工作中，優(yōu)先從古典名方入手，更有利于加快中藥新藥研發(fā)的進度。
新藥臨床試驗II期持續(xù)時間長，成功率不高
申請新藥注冊需要進行臨床試驗。臨床試驗依次進行（除另有規(guī)定），分為I、II、III、IV期。2014-2021年國內(nèi)共開展905項中藥相關(guān)臨床研究，其中每年都是臨床試驗II期占比最大，結(jié)合后一年中的臨床試驗III期占比可見II期持續(xù)時間長，成功進入試驗III期的臨床試驗數(shù)量并不多。
在II期試驗中，需要初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，并給III期試驗提供用于確定研究設計和給藥方案的依據(jù)。
中藥蘊含辨證論治的思想，對證用藥是中藥的根本，因此在臨床II期試驗中首先要明確的就是證的問題。但長期以來，證的辨明存在很多問題。雖然在2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）中提出，“病證結(jié)合”應當是中藥新藥臨床試驗的一個顯著而主要的特點。在臨床試驗中，一病一證的結(jié)合模式可操作性最強也已經(jīng)被應用于目前的中藥新藥臨床試驗中，但現(xiàn)代醫(yī)學的病和中醫(yī)的證之間的關(guān)系還沒有完全明確化，且還存在無證可辨的情況，一病一證的操作方式也存在一定的局限性。另外證的診斷標準也不嚴格，量化簡單隨意，其療效判定也容易帶入主觀色彩，沒有一個規(guī)范化的標準[1]。
此外，藥物的有效劑量也要在II期試驗中有所結(jié)論。雖然定量分析方劑與證之間的相關(guān)性已經(jīng)是一個受關(guān)注的問題，但目前還沒有合適的研究方法[2]。復方中藥新藥成分復雜，其劑量與療效之間很難找到量效關(guān)系，因此臨床使用劑量的下限也就是界值的確定非常困難。
雖然II期試驗中還存在其他的難點如對照實驗方案的設計，受試者的招募等，但證及藥物界值的確定是當務之急。臨床II期中解決這些問題必定會花費較長的時間，且難度較大，成功進入III期的臨床試驗數(shù)量因此也不多。
中藥企業(yè)在新藥研發(fā)的投入占比較低
行業(yè)通常通過研發(fā)費用在營業(yè)收入中的占比來看一個企業(yè)的研發(fā)投入情況。根據(jù)2022年上半年的上市中藥企業(yè)業(yè)績顯示，73家A股中藥企業(yè)上半年研發(fā)費用合計超過40億元，超七成同比均有增長，其中以西藏藥業(yè)、貴州三力等為代表的12家同比增長超50%。另外，紫鑫藥業(yè)、龍津藥業(yè)、桂林三金等14家研發(fā)投入比超過5%。雖然中藥企的整體研發(fā)投入費用有所提升，但結(jié)合數(shù)據(jù)來看，上半年也只有14家上市藥企研發(fā)投入比超5%，相較于多數(shù)投入比都在10%以上的化藥生藥藥企來說，研發(fā)投入仍有待提高。
▲ 2022年上半年研發(fā)費用占營收比例超5%的A股中藥企業(yè)（單位：萬元）
近年來國家加大了對中藥新藥的投資和補貼力度，積極支持符合條件的中醫(yī)藥企上市融資和發(fā)行公司信用類債券，支持設立中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資基金，加大對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的長期投資力度。如廣州市政府對在本區(qū)內(nèi)進行科技創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化，研究開發(fā)中藥等項目的團隊按分類資助500至1500萬元不等。未來，中藥企可以結(jié)合國家和各地地方政府的助力，合理提高自身的研發(fā)投入，從而更快推動中藥新藥的研發(fā)。
從上述的幾個方面來看，中藥新藥的研發(fā)正在逐步引起重視且已展現(xiàn)出一定的成果。雖然中藥新藥研發(fā)仍存在很多問題，但相關(guān)行業(yè)都在提供助力，其中不得不提到的就有中藥信息化產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。中藥信息化產(chǎn)業(yè)涵蓋了5個環(huán)節(jié)：農(nóng)業(yè)（種植）-生產(chǎn)-流通（醫(yī)療）-CRO/CMO（研發(fā)/藥物生產(chǎn)）。每個環(huán)節(jié)都有大量的優(yōu)秀企業(yè)涌現(xiàn)，如農(nóng)業(yè)信息化有神州信息、超圖軟件等；生產(chǎn)信息化有藥明康德、羅克韋爾等；CRO/CMO有藥明康德、康龍化成等。產(chǎn)業(yè)鏈上各環(huán)節(jié)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展都將助推中藥產(chǎn)業(yè)鏈的完善，從而加快我國中藥新藥研發(fā)的進程。相信在不遠的未來，我國的中藥研發(fā)工作一定會進入到快速發(fā)展的新局面。
參考文獻：
[1]王海南.中藥新藥臨床試驗的特點和難點[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007(07):650-652.
[2]孫占全,劉艷驕,西廣成,黃曉華,易建強,黃璐琦.證候與方劑相關(guān)性的研究[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志,2006(02):150-152.
