青光眼患者人群基數大，是世界范圍內第二大的致盲疾病，但是青光眼的有效治療手段有限。國內患者傾向于藥物治療，卻依從性有限；傳統激光治療的有效性有限，且易造成損傷；金標準治療手段是行小梁切手術，然而仍有15%-30%患者手術失敗。MIGS手術是下一代青光眼診療技術，其原理完全符合眼部正常生理結構，操作簡單，安全性高，并且大多數MIGS手術器械可回收，可多次植入，可多術式聯用。經測算，國內存量患者中約有370萬患者是MIGS手術的潛在治療人群。
青光眼是全球首位不可逆性致盲眼病，是一組以視神經進行性損害為特征的眼病，其重要的因素之一是眼壓（Intraocular Pressure，IOP）的相對升高。眼壓正常值平均范圍為11~21mmHg，升高的眼壓會造成軸突損傷，或直接神經壓迫或減少血供，軸突的損傷造成了神經節細胞死亡，表現為視神經萎縮和視野缺損。IOP升高是導致視力喪失的一個主要危險因素，并且是唯一可控的因素。造成眼壓升高的病因有2種，一是房水排除受阻，二是房水生成過多。大部分青光眼是由于房水引流受阻引起的眼壓升高導致的。房水由睫狀體生成，大部分通過虹膜和角膜連接處形成的前房角排出眼外。主要通過小梁網和Schlemm管引流。
▲青光眼的發病機制（數據來源：眼科學，CNKI，融匯器械團隊整理）
青光眼可分為三種類型，其中開角型青光眼（POAG）和閉角型青光眼（PACG）占據超過90%的患者人群，由于亞裔人群遺傳差異和前房解剖結果差異，我國PACG的患病率更高。根據2017年中國流行病學調查，原發性開角型青光眼占青光眼類型的39.79%。閉角型的患者通常會表現為急癥，閉角型結構會形成突然性的眼壓升高，急癥患者如果是惡性青光眼，瞳孔已經出現后粘連，需要在虹膜打激光，讓前房和后房形成流通；開角型的患者眼壓往往會慢慢上漲，患者不易察覺病情。
▲高褶虹膜和瞳孔阻滯是國內PACG患者的主要病因（數據來源：IQVIA，CNKI，融匯器械團隊整理）
▲青光眼的分型與特點（數據來源：IQVIA，CNKI，融匯器械團隊整理）
青光眼是世界范圍內第二位最常見的致盲眼病，全球約有7,602萬的青光眼患者，預計到2040年這一數字可能會增加到1.118億人。由于疾病早期可能不會產生任何癥狀，至少一半的青光眼患者不知道自己已經患有青光眼。在一些發展中國家，90%的青光眼患者仍未被發現。據估算，到2020年有超過1,100萬人因青光眼而導致雙眼失明(約占病例的13%)。任何年齡段都可以發生青光眼，但在年齡大于60歲的人群中要高6倍。隨著人口老齡化，我國青光眼的患病率將逐年增加。據估算2020年我國青光眼患者的人數可達到2,000萬（占全球的27%），致盲人數可達到560萬。
青光眼的診療手段
▲青光眼的診療流程（數據來源：診療指南，融匯器械團隊整理）
原發性開角型青光眼早期無癥狀，當病變進展到一定程度后，會出現視力模糊、頭痛和眼脹等癥狀；由于起病隱匿，50%的開角型青光眼患者不會去門診就診。據統計，就診患者有50%患者會被誤診，診斷患者有80%患者會選擇治療。原發性閉角型青光眼同樣是早期無癥狀，一旦出現虹膜堵塞房角，房水不能外流，會出現急性癥狀，因此就診率也僅為60%。患者疾病意識缺乏、醫生早期診斷技巧缺乏積累、眼壓輔助診斷等消費級電子醫療產品缺失，導致誤診率較高。
▲青光眼的病人分流（數據來源：IQVIA，融匯器械團隊整理）
1、青光眼的藥物治療
目前藥物是治療青光眼最基礎的方式。藥物治療主要包括擬膽堿類藥物(縮瞳劑)、β腎上腺素能受體阻滯劑、前列腺類藥物(PG類)、腎上腺素能受體激動劑、碳酸酐酶抑制劑和高滲脫水劑六類。PG類是最強效的降眼壓專科藥物，主導青光眼藥物市場。
目前國內已批準上市的PG類似物滴眼液有拉坦前列素、曲伏前列素、貝美前列素和他氟前列素。其中前兩個均有國產制劑，后兩個均為進口產品，進口產品仍占據優勢地位。
然而，局部用藥不僅存在不良反應，而且需要每天使用，依從性差的患者很難堅持。有數據顯示，僅有23%-60%的患者在12個月內始終按照處方使用藥物。
2、小梁切除術是中晚期患者應用最廣泛的金標準治療手段
小梁切除手術（trabeculectomy，TE）被認為是青光眼手術治療的金標準，是目前最經典的治療青光眼的手術。手術的目的就是在眼球上開個新的出口，使眼壓在原來的基礎上進一步降低。在角膜緣建立一條新的房水引流通道，將房水由前房引流至球結膜下間隙由周圍組織吸收。鞏膜板層覆蓋引流口，限制房水過多流出，在一定程度上減少術后低眼壓淺前房以及伴隨而來的并發癥。
TE被證明是有效、安全且可重復的。然而仍有15%-30%患者手術失敗，小梁切除術創傷性大，并發癥多，術后濾過道瘢痕形成影響濾過道的房水引流通常往往是失敗的主要原因。早期并發癥如術后低眼壓、淺前房、脈絡膜出血，前房積血等，長期階段如加重白內障，濾過泡炎、濾過泡瘢痕化導致短暫或漸進性的眼壓升高，并且部分患者只有術后頻繁的行濾過泡抗纖維化藥物注射才能保證手術的成功。
▲小梁切除術手術示意圖（數據來源：IQVIA，融匯器械團隊整理）
3、青光眼的激光手術治療
激光手術治療依靠很小光斑的強力光束，引起眼組織小的燒灼或穿透。光束通過眼的各層，準確地聚焦在眼的治療位置。主要術式包括選擇性激光小梁成形術(SLT)、激光周邊虹膜切除術（LPI）、睫狀體光凝術等。
▲青光眼的激光治療（數據來源：CNKI，融匯器械團隊整理）
4、青光眼的引流裝置植入手術治療
傳統的青光眼引裝置植入手術適用于濾過性抗青光眼手術失敗者和降眼壓藥物治療無效者，也可作為部分具有濾過性抗青光眼手術失敗高危因素患者的首選手術方式。其中，青光眼引流閥植入術是目前我國難治性青光眼濾過性手術的首選術式，其前提條件是前房具有足夠深度。
傳統引流閥一般體積較大，如日本Santen Pharmaceutical Co., Ltd公司生產的the MIDI-Ray管道內徑0.1mm，外徑0.35mm，長12mm，另外附加一個直徑達7mm的圓盤結構。這些引流裝置都需要制作結膜瓣和鞏膜瓣，手術器械創傷面積較大、產品暴露且術后會經過很長時間的眼壓波動，這種波動可能會持續數月。
手術后并發癥較多，包括過度引流導致眼壓過低、引流不足導致眼壓高，引流板附件結膜纖維增生阻塞，導管移位或外露及導管內口阻塞等。
▲青光眼植入術的引流閥與引流釘（數據來源：公司官網，融匯器械團隊整理）
目前研究證據顯示，微創內引流手術的并發癥明顯低于傳統的小梁切除術，而降眼壓效果并不優于小梁切除術。但是，非濾過泡依賴的以Schlemm管為基礎的抗青光眼手術避免了濾過泡相關并發癥和瘢痕化問題，推薦作為具有外濾過性手術失敗高風險者或濾過性抗青光眼手術失敗者的首選手術方式。
MIGS器械的優勢是十分突出的，首先對組織破壞很小，術后不良反應較小，用于開角型青光眼患者或者與其他手術方式（白內障超聲乳化手術）聯用可用于治療難治性，或者病情較為復雜的青光眼。
MIGS尤其適合輕中度青光眼患者，該手術方式的最大特點是具有良好的安全性。目前對于晚期青光眼患者，MIGS單獨作用并不能起到很好的效果，需要結合其他濾過性手術進行治療，如小梁切除術等。MIGS常見的并發癥有低眼壓、濾過泡針刺、前房出血等。
▲青光眼MIGS手術產品（數據來源：Pubmed，融匯器械團隊整理）
▲青光眼診療手段對比（數據來源：IQVIA，融匯器械團隊整理）
青光眼的MIGS手術器械的主流產品及商業化
目前對于青光眼的治療，國際上公認MIGS(微創青光眼治療器械)屬于最新的術式迭代。美國批準的MIGS器械降低IOP有三種不同的機制分別為小梁網旁路引流、脈絡膜上腔引流和結膜下引流，結膜下引流途徑眼壓降壓幅度最大，內路途徑對正常視力結構影響最小。
▲青光眼MIGS手術產品的三種不同機制（數據來源：Pubmed，融匯器械團隊整理）
2012年，iStent于美國獲得FDA認證。與現有治療方式相比，其具有更安全、可聯用、見效更快、創傷顯著降低、術后恢復更快等優點。根據《GlaucoMap-青光眼手術程序在美國的分布》一文統計，2017年，在美國進行的Medicare Plan B醫保記錄內174,788例青光眼手術中，MIGS高達131,935例，占比75.5%。
2013年，XEN取得CE認證；2016年，XEN取得FDA認證，XEN取得FDA認證前全球CE等地區銷售已經超過1.2萬個。截止目前，XEN累積植入約10萬例。
2017年，美國青光眼導管(MIGS)市場約2.63億美金。美國的iStent支架，2018年銷售額超1.8億美金。截止目前，iStent累積植入80-100萬例；預測MIGS類耗材在2030年將達到 16.1億美金，年復合增長率26%。
2018年，澳大利亞EllexScience公司生產的iTrack導管銷售額1,200萬美金，年復合增長率47%
我國該術式的應用當前僅處于起步階段，國內與青光眼有關的植入醫療器械僅有一款，為開創手術用青光眼引流板。截至目前，僅一款MIGS相關產品微創青光眼引流器XEN，于2020年取得NMPA注冊。目前MIGS已經我國一線城市開始普及，并得到醫生和醫療機構的推薦，目前XEN進院價格&終端購買價格均為9,800元，為全自費項目。預計2030年，我國青光眼整體患者人數超過3,200萬。按照60%檢出率，確診患者數達到1,920萬。當前青光眼治療仍以用藥和小梁切除術為主，隨著技術的發展和推廣，MIGS占整體青光眼治療方案的比例2030年預計占有率可到10-15%，即超過250萬患者人群，保守估計僅圍繞MIGS藥械及服務可形成超過百億元人民幣的市場。
1、iTrack青光眼手術系統
目前國內青光跟MIGS相關的臨時植入的器械首家上市的產品是由EllexScience公司生產的iTrack導管（iTrack光纖導管(微導管)360°schlemm管切開術），已經在國內進行推廣，目前市場價格為1.8萬元/根，市場占有率低。iTrack適用于中早期POAG患者，一般不適用于慢性青光眼，患者的遠端流出系統必須保證完整；主要操作方式是通過內路法，將導光纖維管插入到Schlemm和小梁網中，將Schlemm管內壁及小梁網360°切開，進行360度的擴張，從而增加房水的引流。
▲iTrack青光眼手術系統（數據來源：公司官網，Pubmed，融匯器械團隊整理）
2、iSTENT系列產品
iStent系列產品由美國Glaukos公司研發，發展至今，已經經歷了三代，第一代和第二代都是基于將房水引入Schlemm氏管的原理。
第一代iStent材質為肝素涂層的鈦金屬，外觀為長徑為1mm 的“L”型微型引流支架。這一引流裝置預裝在微型推送器內，可在房角鏡的輔助下，通過透明角膜顳側切口，將支架的彎頭部分通過小梁網置入Schlemm氏管。美國FDA于2012年批準了第一代iStent在合并白內障的輕中度原發性開角型青光眼患者中的應用，是首個獲批的MIGS手術器械，但市場應用量有限。
第二代iStent左右手均可使用，同時引流裝置設計的更小，長徑只有360μm，形狀類似于子彈形，尖端有4個大小分布均勻的小孔用來引流房水，尖端通過小梁網進入Schlemm氏管，尖端向后為縮窄的頸部，頸部剛好可以卡在Schlemm氏管內壁以及小梁網組織中，末端暴露于前房。第二代iStent設計使用1個推注器攜帶2個iStent引流裝置，可以通過1個切口同時植入，減少了進出眼內次數以及相應的并發癥。
Klamann等研究發現應用第二代iStent治療開角型青光眼患者降壓輻度可達33%，治療假性囊膜剝脫青光眼患者降壓輻度達35%。
▲iStent青光眼手術器械第一代和第二代（數據來源：公司官網，融匯器械團隊整理）
根據Glaukos財報顯示，2020 iStent產品銷售額1.793億美元，占總銷售80%， iStent在歐洲售價600歐元/個(即1,200歐元/每眼)，以此推斷，iStent累積植入量約80-100萬例，每年增長非常穩定。
▲ iStent全球銷售額（億元）（數據來源：公司財報，融匯器械團隊整理）
3、參天PRESERFLO MicroShunt青光眼引流器
InnFocus MicroShunt是由一種超穩定的高分子聚合物制成的微型引流管， 這種材質具有非常好的生物相容性，極少出現前房反應、濾過泡包裹、新生血管化、顯著的炎癥反應以及纖維化，因此管道可以長期保持通暢。
InnFocus MicroShunt 植入時需要先制作1個1mm寬的淺層鞏膜隧道，1個25G針頭通過隧道穿過鞏膜板層，進入前房，引流裝置通過25G針的管道植入，裝置的尾部有2個鰭樣結構固定在隧道外口，將引流器固定在眼組織中，防止移位，同時亦能有效防止房水側漏，使植入時眼壓波動更小，手術需要聯合使用絲裂霉素。
在原發性開角型青光眼(POAG)患者中, InnFocus MicroShunt可以使IOP降低了55%，從基線水平降至11.2mmHg。Batlle等進行了3年的隨訪，共有23眼完成了最后的隨訪，81.8%的術眼眼壓小于14mmHg。手術并發癥包括術后早期一過性低眼壓和淺前房(13%)以及葡萄膜滲漏(8.7%)。
▲參天PRESERFLO MicroShunt青光眼引流器（數據來源：公司官網，Pubmed，融匯器械團隊整理）
日本參天公司于2016年收購InnFocus公司。該產品于2019年1月在歐洲上市，正在申請美國FDA認證。2021年1月，參天PRESERFLO引流器在博鰲樂城首例病例成功植入，已引進國內在博鰲做臨床，目前項目處于停滯狀態。
4、XEN引流管
XEN是一種新型的利用豬膠原蛋白和戊二醛交聯材料制成的微型凝膠支架，被用于治療難治性青光眼，沒有瘢痕的原發性開角型青光眼。
XEN長6mm，有1個管腔樣結構，根據管腔內徑不同分為45、63、140μm 3種規格，XEN凝膠支架主要通過不同長度和內徑來控制房水外流量。這種特殊材料脫水時比較堅韌，和房水接觸時變得柔軟，可彎曲，與眼表組織有非常好的相容性。植入XEN凝膠支架時只需要通過球結膜的一個微小的自閉性透明角膜切口即可，植入后由于瘺管效應即在球結膜部分產生一個小的濾過泡，這一過程幾乎對結膜和結膜下組織沒有干擾，推薦植入前20min于結膜下常規注射10μg絲裂霉素。對于醫生來說，MIGS的學習曲線適合，且手術無需配合其他大型設備，整體手術操作時長更短。原來醫生做一個青光眼的手術可能要30分鐘，采用XEN®的治療手術如果熟練掌握只需3分鐘，節約了大量的時間成本。
▲XEN引流管（數據來源：公司官網，融匯器械團隊整理）
2017年美國的MIGS銷售131,935例，且當年美國僅四款MIGS器械，按銷售量分別是：iStent，Xen（2016年11月獲得FDA，手術及藥物失敗的難治性青光眼），Cypass（2016年7月才獲得FDA，用于青白聯合的原位開角型青光眼），iStent Supra（當時還在做臨床試驗）。在Allergan收購XEN公司Aquesys（2015.9）時，披露的財報顯示，從XEN獲得CE（2013年底）至被收購時，賣了累計超過1.2萬個。
▲XEN引流管在全球范圍內的商業化進展（數據來源：公司官網，融匯器械團隊整理）
青光眼MIGS手術器械相關企業
國外已有MIGS術式及器械技術路線紛雜，獲批MIGS手術器械10余種；據公開信息收集、專家訪談及行業研究，國內至少有7家初創公司涉足該領域，除此以外，眼科制藥公司也有可能涉足該領域。
▲海外青光眼MIGS手術器械相關企業一覽（數據來源：Wind，公司官網，融匯器械團隊整理）
▲國內青光眼MIGS手術器械相關企業一覽（數據來源：公開新聞報道，融匯器械團隊整理）
結語
MIGS手術器械憑借其組織破壞小、術后不良反應小等諸多優勢，被譽為是下一代青光眼診療技術。已有的技術路線群雄逐鹿，國外已獲批MIGS手術器械10余種，其中iStent和XEN產品的商業化進度最快。國內已有多家廠商進入剛領域，仿照iStent、XEN、iTrack、PRESERFLO MicroShunt等多種技術路線，處于研發、動物實驗等不同階段，未來的商業化前景值得期待！
