摘要
目的：探討我國兒童藥品研發的方向與路徑，為提高兒童臨床用藥安全性提供建議。
方法：分析整理近年來國內外兒童藥品研發和臨床用藥的政策、法規與相關文獻，介紹我國兒童藥品研發的現狀與不足，厘清影響兒童藥品臨床用藥安全性的因素。
結果和結論：針對兒童藥品領域的難題，參考相關先進經驗，對我國兒童藥品研發和臨床用藥安全進行展望，并提出了對策和建議。
近年來兒童藥品已成為公眾關注的熱點之一，國家已從政策層面不斷加強對兒童藥品的重視和投入，我國兒童用藥市場實現快速增長，兒童健康水平不斷提高，用藥保障體系也逐步完善。但因研發難度大、落地實施難、成本產出風險高、企業研發動力不足等因素，導致我國兒童藥品依然面臨臨床急需的或有臨床價值的藥品少、低水平重復多的情況，兒童藥品依然任重道遠[1-2]。
生長發育速度快、機體發育不成熟是兒童的重要特征[3-4]。由于兒童的生長環境、生活習慣以及遺傳等因素，造成了身高、體重等體征存在著非常大的差異[5]，這些決定了兒童服藥后的藥物代謝動力學和藥效學反饋差異大[3]。兒童藥品研發起步較晚，投入大、利潤低，藥物臨床試驗基礎薄弱、兒童受試者招募困難等因素導致缺少兒童專用藥物或藥品說明書缺乏兒科臨床試驗數據[6]，進而發生臨床使用中不規范處方和不合理用藥等行為，也造成了兒童藥品研發難度大與臨床用藥安全性風險較高的不良循環。為此，本文從我國兒童藥品的現狀與不足出發，厘清一些影響兒童藥品研發與臨床用藥安全性的因素，提出完善兒童藥品研發和臨床用藥安全的建議與展望。
1、兒童藥品臨床使用現狀與研發困境
兒童藥品是指14歲及以下的未成年人使用的藥品。在我國0~14周歲人口數量約占人口總數的18%，兒童數量龐大且患兒治療的需求大[7-8]。兒童藥品是維系兒童生命安全和保障兒童健康事業發展的重要支撐，但由于兒童和兒童用藥具有的特殊性，我國兒童藥品研發與臨床用藥安全仍存在著困難和風險。
1.1我國兒童藥品臨床使用現狀與主要問題
藥物是兒童防病、治病的重要方式，因兒童的特殊生理特點，對藥物可能具有特殊的反應性和敏感性，其臨床用藥問題較成人更為復雜，是應關注的高風險用藥人群。
在缺少兒童專用藥物或藥品說明書缺乏兒科臨床試驗數據的背景下，兒童用藥品種規格和劑型少[9]、藥品說明書不規范[10]、臨床使用中不規范處方和不合理用藥行為[11]是常出現的情況，兒童藥品安全標準不完善和不規范，藥品不良反應報告缺乏是臨床中重要的問題，導致臨床安全風險更為突出。
以超說明書用藥為例，超年齡(適宜人群)用藥、超劑量(頻次)用藥、超適應證用藥及超給藥途徑用藥等超說明書用藥的情況時有發生[12]。其中超年齡(適宜人群)用藥是兒童藥品臨床用藥最常出現的情況，存在多種情形。首先由于兒童是一個范圍性概念，對于年齡較小的新生兒、嬰幼兒，相較于學齡前后兒童差異顯著，尤其需要關注新生兒、嬰幼兒、低齡兒童的藥品使用問題；其次是兒童使用成人藥物，由于兒童藥品的不足，只能根據成人與兒童的體重、年齡等差異依據使用者的個人經驗進行分劑量給藥，這種方式一定程度上緩解了兒童藥品無藥可用的尷尬情形，但不能從根本上解決問題，并且可能存在著較高的臨床風險。
1.2我國兒童藥品研發現狀與主要問題
我國兒童藥品存在的主要問題：①缺少兒童專用藥[13]；②大部分藥品說明書不規范，缺少兒童人群的臨床試驗數據[14]；③適應證分布不合理，以呼吸系統、抗感染藥品及消化系統等普藥為主且重復藥物過多，但包括腫瘤、心血管疾病、神經系統疾病等專科藥品尤其是一些罕見病用藥等領域的特藥較少[15]。
產生這些問題的原因正是我國兒童藥品研發的困境，其主要有3個方面：①兒童藥品開發的難度大，兒童與成人的一個重要區別是兒童始終處于一個成長的過程，由于快速的生長發育，兒童機體在短時間內就會發生巨大變化，橫向比較則表現出相同年齡段兒童的生長發育情況不盡相同。同時兒童這一概念涵蓋新生兒、嬰兒、幼兒、學齡前兒童、學齡兒童等階段，其前后體重相差10倍有余，因此藥品生產企業在進行兒童藥品開發時，從劑量的角度出發，藥理學、毒理學等方面的評價和把握變得十分困難。②兒童藥品臨床試驗基礎薄弱、兒童受試者招募困難。開展兒科臨床試驗是整個藥品研發的掐脖子問題之一[6]。由于兒童群體的特殊性，家長對孩子的關注程度以及對臨床試驗缺乏充分的認知，大多數家長不愿意將患兒納入到臨床試驗中，因此缺乏臨床樣本，無法形成藥物開發的整個通路，部分藥品企業望而卻步，減少了兒童用藥的研發投入。③藥物研發是一個漫長的過程，還要經過臨床試驗申報和上市申報，兒童藥品在申報過程中也可能出現區別于成人藥品的問題，而國內大多數企業目前均以成人藥品為主，缺乏兒童藥品申報的經驗，加之缺乏相關政策法規的支持，同樣加大了兒童用藥研究、開發、申報、生產的難度。
以增加適應證為例，藥物的作用是多方面的，但由于適應證的改變需要臨床試驗的證明，對于臨床上已經超適應證用藥的藥物，藥品企業再次進行臨床試驗的意愿更低，因此臨床上多根據經驗或專家共識對某些藥物進行超適應證用藥。又如超給藥途徑用藥，將已有藥品的給藥方式替換成更適合于兒童使用的給藥方式，這種情況相對較少但同樣存在著潛在危害，藥品經不同給藥途徑進行給藥，藥物代謝動力學可能完全不同，勢必會造成未知風險的升高。這些情況的出現是由于兒童用藥的現實需求不能得到滿足，而在臨床上采取的這些無奈之舉反而可能降低企業對于兒童藥品的研發動力，藥品企業從自身經濟利益角度出發，在現用藥能夠在臨床上使用的前提下，主動放棄改變，形成不良循環，繼續阻礙我國兒童藥品行業的發展[16]。2022年實施的《中華人民共和國醫師法》[17]，一定程度上降低了上述超處方用藥現象帶來的影響，但并沒有從根本上改變兒童這一特殊群體面臨用藥短缺現狀。
2、國內外兒童藥品發展歷程與政策變化
2.1我國政策環境的發展
近年來，國家已對兒童藥品面臨困難給予了鼓勵與支持。2011年，我國制定了《中國兒童發展綱要(2011—2020年)》[18]的十年發展規劃，開始在政策上明確鼓勵兒童藥品的研發和生產，并在后續的幾年內陸續出臺相關文件。2014年，包括國家衛生計生委、國家發展改革委、國家食品藥品監督管理總局在內的6個部委參與發布了我國近年來關于兒童用藥的第一個綜合性指導文件《關于保障兒童用藥的若干意見》[19]，旨在從申報審批、政策支持、生產供應、臨床使用、質量控制以及發展中西藥并重的特色優勢角度出發，多角度、多層次地提出意見保障兒童用藥的發展。2019年實施的《中華人民共和國藥品管理法》[20]明確提出，采取有效措施，鼓勵兒童藥品的研制和創新，支持開發符合兒童生理特征的兒童藥品新品種、劑型和規格，對兒童藥品予以優先審評審批。除此以外，“五年規劃”作為中國國民經濟計劃的重要部分，對于國家重大項目或重要發展方向給予重大關注，在國家藥品安全“十二五”規劃期間，國務院提出了鼓勵罕見病用藥和兒童適宜劑型研發的指導方向；并在“十三五”規劃期間繼續提到兒童藥品和兒童醫院、婦幼保健機構的建設和發展，預計在“十四五”規劃期間，兒童藥品發展這一方針將繼續推行。
同時，近年來鼓勵兒童藥品研發的法規與指南的發布也體現了兒童藥品受關注程度上升。在2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[21]中，提出的優先審評審批工作，將兒童藥品單獨列出。2016年，《關于臨床急需兒童用藥申請優先審評審批品種評定基本原則及首批優先審評品種的公告》[22]中正式發布的首批兒童用藥注冊申請，為后續2017年和2019年發布第二、三批鼓勵研發申報兒童藥品清單奠定了基礎，找準了方向。
研發指南方面，僅在2020年，國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)就發布了3項針對兒童用藥的技術指導原則，這相當于2020年以前兒童用藥指導原則的總量。其中《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則(試行) 》[23]，明確地提出了兒童藥物研發應該充分利用真實世界證據，標志著我國從監管層面構建了真實世界證據使用的框架體系。《兒童用藥(化學藥品)藥學開發指導原則(試行)》[22]頒布，從藥品企業研發的角度，充分給出了兒童藥品原料藥、不同給藥途徑和劑型以及輔料中應該考慮的要點問題。2021年《化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關信息撰寫的技術指導原則(試行)》[22]和《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則(試行)》[22]則分別是在說明書的規范和臨床試驗的開展角度，對兒童藥品的研發全過程提出要求和給出指導。2022年《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則(試行)》[22]重點關注兒童藥品研發過程中口感的評價內容，更加明確了口感評價(易吞咽性和適口性)在兒童藥品研制中的重要意義，區別于以往成人用藥的考察屬性，意味著我國兒童藥品研發進入了更加兒童特點化、人性化的階段。
整體來看，我國兒童藥品研發與臨床在近十年來得到了國家政策的大力支持，并呈現逐步遞增的趨勢，但在政策支持的前幾年，兒童用藥的發展并沒有出現明顯增長，這可能是由于我國相關制藥企業缺少兒童藥品的研發技術和申報基礎與信心，因此落地動作相對滯后。隨著政策環境的不斷優化，兒童藥品這一概念頻繁出現在公眾視野，同時兒童藥品廣闊的市場前景，藥品企業開始逐步進入這片充滿機遇和挑戰的藍海。
2.2國外政策環境的發展與經驗
兒童藥品研發與臨床用藥的困境是世界范圍內普遍存在的問題，而兒童用藥與成人用藥的使用區別是隨著現代藥理學的發展逐步展現的[24]。縱觀各國藥品監督管理部門的申報審批數據與政策文件發布情況，各國均存在著與我國兒童藥品研發與臨床用藥相同的問題和發展趨勢，為此各國也提出了一系列的政策引導和解決方案。
兒童藥品的不足同樣是國際范圍面臨的最大問題。美國是世界上最早關注到兒童藥品的國家之一，早在1994年，美國食品藥品監督管理局(FDA)就發布了《兒科藥品標簽使用和劑量推定最終規則》(Pediatric Labeling Rule)[25]，提出了藥品標簽應注明兒科藥品的相應信息，為了推行這一法規，在1997年，FDA頒布《FDA現代法案》(Food And Drug Administration Modernization Act, FDAMA)[26]，其中以市場獨占或專利期延長的方式對兒科藥品的臨床研究和兒科標簽的增加進行鼓勵性支持。隨后，更是連續頒布《兒科規則》(Pediatric Rule)[27]、《兒童最佳藥物法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)[28]、《兒科研究公平法》(Pediatric Research Equity Act, PREA)[29]逐步實現對大量藥物的兒童用藥化，其中，2003年頒布的《兒科研究公平法》[29]改變了之前法規采取的鼓勵性措施提高藥品研發生產廠家積極性的方式，直接由美國國會賦予FDA對藥品研發生產企業強制進行兒科藥品研究的法律效力和權利，明確規定藥品企業在對藥品進行市場申報時，應對藥品的所有屬性進行兒科評估。由于法規施行性質的變化，取得的成效最為顯著。至此，美國對于兒童藥品的研發和臨床使用已經形成了較為完備的雛形和一定的規模，后續成立的兒科藥品評審委員會與頒布的各項藥品法規中，也均對美國兒童藥品良性發展進一步加強和鞏固。
歐洲兒童藥品發展始于1997年歐洲藥品管理局(EMA)的一次兒童藥品的專家會議，會議首次提出了兒童藥品的獨特性與必要性，并在會議中提出了同屬于激勵性方式的措施開展兒童藥品的研發。歐洲兒童藥品發展的指導思想不同于美國，主要是以通過參與1990年成立的國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)中兒童用藥臨床指南的最初討論和制定，并以以此形成的ICH E 11為基本原則作為兒童用藥的臨床指南進行發展，于2002年提出了《為兒童提供更好用藥》(Better Medicines for Children: Proposed Regulatory Actions on Paediatric Medicinal Products)[30]議案。議案施行5年后，《兒科藥品管理條例》(Paediatric Regulation)[30]的正式頒布和生效，歐洲兒童藥品研究進入強制性階段，要求兒科研究計劃和兒科獨占，加之同年兒科委員會的成立，意味著歐洲兒童藥品研發和臨床應用步入正軌。
除部分國家和地區外，大多暫未制定明確的兒童用藥專門指導方針或政策，都是在藥品法規中提到兒童藥品相關內容或在一定程度上進行兒童藥品研發的鼓勵性優待，例如日本對于兒童藥品的鼓勵性政策主要包括延長市場獨占階段，給予價格保護以及對于仿制藥施行的特定條件下予以臨床試驗豁免，取得了一定的成效。另外，除了以上政策發展對于兒科藥品研發進程的整體推進，針對于兒童藥品廣泛的差異性，個性化制劑也已經得到了初步的發展，這種模式主要發生在美國，而主要的個性化制劑方式則是配制制劑、3D打印藥品等形式。個性化制劑無疑能為紛繁復雜的兒童用藥需求提供更好的用藥指導，但更靈活的給藥方式，也意味著個性化制劑具有更加難以管控的特點，為此，FDA對個性化制劑做出了一定的法規約束。
3、兒童藥品研發與臨床安全用藥的發展與展望
增大兒童藥品研發投入、擴大兒童藥品品種和數量、加強藥物臨床試驗基地與臨床評價體系的建設、完善和規范兒童用藥安全標準、增加完善藥品不良反應報告是當下需要努力的方向，亟待政府部門、藥物研發生產企業、臨床機構、廣大群眾等多方共同推動和支持。
3.1堅定政策導向的戰略定力
近年來，國務院、國家衛生健康委員會、國家藥品監督管理局在內的多部門發布了多項關于兒童藥品行業的政策、法規和指南，但對于剛剛進入發展軌道的中國兒童藥品行業只有長時間持續、堅定地實行促進兒童藥品快速發展的指導方針和優惠政策，在包括定價機制、醫保準入、招標采購等相關政策上加強扶持，強化科技創新及成果轉化，才能從根本上消除藥品研發生產企業進行兒童藥品研發投入的心理負擔，提高兒童藥品研發生產的積極主動性。
另外，國內對于兒童藥品研發的經驗相對薄弱，因此政府部門在制定相關政策法規和指導意見時，應充分考慮兒童群體的特殊性，充分吸取經驗豐富的兒科臨床醫生、藥品研發生產專家及相關社會各方人士的意見和建議，主動對接國家重大需求，明確宏觀戰略導向，加強前瞻部署，強化問題導向和目標導向，全面提升推助能力和效益，力求在兒童藥品研發和臨床應用上的發展有的放矢，效果立竿見影。
3.2堅持面向兒童健康的戰略需求，加強科學與社會資源布局
以臨床需求為導向，優化資源、完善方法。正如《中國兒童發展綱要(2021—2030年)》[31]提出加強兒童健康領域科研創新。圍繞兒童重大疾病的預防、診斷、治療、康復和健康管理開展研究。加強兒科科技創新基地、平臺建設，發揮兒科醫學領域國家臨床醫學研究中心重要作用。鼓勵兒童藥品研發生產，加快兒童藥品申報審批工作。完善兒童臨床用藥規范，藥品說明書明確表述兒童用藥信息。
3.3加強兒童健康領域基礎科研創新
實現兒童藥品研發和臨床用藥安全的目標，基礎研究的短板依舊突出，正如國家自然科學基金“十四五”發展規劃中提出針對提高兒童保健與疾病診治水平的重大需求，重點研究兒童惡性腫瘤、遺傳代謝內分泌疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病等常見疾病的病因、機制及防治，揭示兒童生長發育規律、疾病譜及其病因構成、發生機制和轉歸，兒童重大疾病的風險預測、早期篩查和綜合管理，為兒童重大疾病的精準防治提供科學依據。
3.4加強兒童藥品的安全性、有效性、可及性
增加品種才能保障可及性。以臨床需求為導向，以臨床評價為依據，強化科技創新及成果轉化，包括優化給藥途徑、劑型、規格的兒童專用改良型新藥；增加現有藥品的兒童人群包括適應證、用法用量與安全性信息等的使用經驗等，增加可及性的有效路徑。首先，開發兒童藥品新品規時，尤其是新生兒、嬰幼兒、低齡兒童，分劑量給藥制劑劑量的準確性應該重點關注。其次，注意嬰幼兒藥物劑型適應性，更多可供選擇的給藥方式應該成為兒童藥品研發的重要方向，如經皮給藥、吸入用藥、口服液體制劑和顆粒劑等，相比較于傳統片劑等，也更容易被兒童接受[32]。同時，口味、療效等也是提升產品競爭力的重要考量。
3.5規范兒童臨床研究評價標準，豐富兒童臨床試驗數據
兒科臨床試驗是兒童藥研發和臨床安全性的掐脖子問題。建設兒童藥物臨床試驗基地以及研究型病房、建設兒童藥物臨床評價體系，是推助兒童藥物臨床試驗開展并確保臨床安全性和有效性的有效手段。比如，研發和生產企業遇到的一個重要難題是缺少臨床試驗對象，為了解決這一問題，一方面需要協同政府部門對臨床試驗進行更為充足的宣講和科普，增強公眾對臨床試驗的正確認知，消除患兒父母的后顧之憂，規范兒童藥品研究的倫理學問題，保障風險最小化、痛苦最小化、利益最大化；另一方面，需要加強兒童藥物臨床評價體系建設，建立公開、透明、科學的綜合評價體系，明確兒童藥品臨床使用評價技術標準，提出評價核心機制、流程、工具及指標數據要求，以完善研究結果轉化途徑。
另外，規范和使用兒童藥臨床試驗數據信息，采用真實世界研究、兒科外推、嘗試通過新技術、大數據、兒童臨床試驗的科研新模式等都是推動兒科臨床試驗的有效途徑。
3.6加強兒童用藥安全的重視，完善兒童藥品臨床使用的監管
嚴格藥品說明書規范，包括兒童藥品在內的更新上市申請支持性信息以及兒童超說明書使用的重要信息及時更新。建立規范的兒童藥品安全標準與用藥指南，發布權威的、規范的臨床使用相關信息并及時提供給醫生及患者，以減少和避免用藥差錯。完善兒童用藥再評價體系，通過新技術、大數據等推進兒童藥物警戒工作。以各種形式加強兒童用藥科學知識的普及教育，有效規范兒童藥品的使用和降低藥品不良反應發生率。
4、結語
我國是一個制藥大國，但我國兒童藥品的研發和臨床研究等起步較晚。隨著技術的進步和認識的深入，兒童藥品的發展已經進入公眾關注視野之中，近年來國家正自上而下積極推動兒童藥品的發展，市場快速增長，研發與臨床安全性顯得愈發重要。但兒童藥品研發成本高、成果轉化難、利潤較低、企業研發動力不足，兒童藥品的發展與需求尚有一定的差距。
近年來，隨著我國走中國特色自主創新道路越加成為共識，一大批擁有自主知識產權的藥物及新劑型、新產品、新技術不斷涌現，我國藥物研發與臨床使用領域也逐步與國際接軌，我國藥品行業邁上了高質量發展的快車道，深刻影響著人民健康與生活福祉。面對兒童藥品研發的新要求和新趨勢，包括政策制定部門、制藥企業、臨床機構與藥品監管審評機構在內的藥品研發全環節都面臨著挑戰和機遇，只有堅定政策導向的戰略定力，堅持面向兒童健康的戰略需求，加強科學與社會資源布局，加強兒童健康領域基礎科研創新，以臨床需求為導向，以臨床評價為依據，強化科技創新及成果轉化，加強兒童藥品的安全性、有效性、可及性，加強兒童用藥安全的重視，完善兒童藥品臨床使用的監管，同心協作，共同貢獻力量，才能進一步推動兒童藥品事業的發展。
參考文獻：見《中國藥物警戒》2023年1月第20卷第1期
