我國兒童的概念通常是指0～14歲的人群[1]，根據《中國統計年鑒2021》[2]數據，2019年，我國0～14歲人口為23492萬人，占總人口的17.8%，而截至2020年，我國0～14歲人口為25338萬人，占總人口的17.97%。由此可看出，我國兒童人口基數較大，且在逐年增長。兒童是祖國的未來，兒童健康是衡量一個國家或地區健康水平以及社會經濟發展的重要指標[3]，兒童用藥狀況是影響兒童健康的一個重要因素，故而在深化醫藥衛生體制改革和保障兒童健康發展的雙重背景下，針對兒童用藥法律法規與用藥研發的探討具有重要的現實意義。
一、我國現階段兒童用藥監管概況
1.1 兒童用藥需求側不斷增加
近年來兒科疾病譜發生變化。常見疾病得到明顯改善，對于兒童常見的營養不良性貧血、嚴重消化道感染性疾病等已明顯減少。通過免疫接種，脊髓灰質炎、麻疹、白喉病、乙肝和流腦等疾病發病率大幅度降低；通過三級預防，出生缺陷綜合防治效果明顯。而不常見病成為新常見病，神經系統疾病如癲癇、呼吸系統疾病如肺炎、消化系統疾病、新生兒疾病、損傷和中毒以及先天性疾病等已成為常見病，過去少見的血液系統疾病（白血病）、惡性腫瘤等不斷增多。另外，罕見病中約60%早發于兒童期，目前全球確認的罕見病超過7000種，我國兒童罕見病患者高達1000萬以上，僅有不到10%的疾病有已批準的治療藥物或方案，但僅有很小部分的患者能夠得到治療[4]。經調研，2013-2019年在綜合醫院中，我國兒科門診人次逐年上升[5]。
1.2 兒童用藥信息匱乏及研制不足
現階段，兒童常用藥和市場上常用藥品的說明書上，兒童用藥的安全性和有效性信息普遍不足，使臨床醫生難以把握，超說明書用藥等現象也普遍存在[6]，對于用法用量缺乏或者不明確，不良反應、禁忌注意事項等標注不清，藥代動力學缺乏[7]。但藥物在兒童體內的代謝動力學各方面都受到生長和發育的影響，兒童群體的各項藥代動力學、藥效學數據不能根據成人數據直接等比例縮放[8]，兒童的生理和代謝特點也決定了兒童不是縮小版的成人[9]，這就造成了全社會對兒童用藥知識的認知偏差。
在兒童用藥供給側，現實中兒科藥物研發投資風險大、利潤空間小以及兒科研究招募實施困難[10]。2013-2020年，我國兒童臨床試驗數量僅占國內同期臨床試驗的1.27%[11]，兒科藥物研發動力不足。此外，兒童用藥在藥學研制方面有其特殊性，不同年齡段兒童人群可接受的給藥途徑和劑型也不盡相同，例如新生兒給藥途徑和制劑的選擇，應考慮制劑對電解質、體液或營養平衡的影響，環境和裝置對給藥和生物利用度的影響等情況，還應盡量避免肌肉給藥。選擇合適的輔料也是兒童藥品開發中的關鍵要素之一，由于兒童人群的特殊性，輔料可能會對正在發育的器官產生不同程度的影響，且成人與兒童之間、不同年齡的兒童之間可能具有不同的暴露量，導致毒性反應可能不同。此，即使是已常規用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評估現有資料是否支持在擬定兒童人群中使用[12]。以上研制過程中的難點重重，最終造成兒童專用劑型少、規格少、類型缺乏以及供給嚴重不足的現狀[13]。
1.3 不合理用藥現象廣泛
通過對一項69所醫療機構兒科不合理用藥處方分析進行研究，500張不合理處方中，其問題主要是超說明用藥，劑量不適宜、給藥頻次不適宜及給藥途徑不合理，重復給藥，兒童用藥禁忌[14]。同時，門診藥師在審核處方時無法全面了解藥品的用法用量及注意事項，只能根據成人用藥經驗對兒童進行用藥[15]。
二、我國兒童用藥相關法律政策體系概況及成效
2.1 我國兒童用藥相關法律政策體系概況
2011-2022年，我國的兒童用藥相關政策體系顯現出積極的態勢，從國務院層面出臺的法規頂層設計，到負責落實支持兒童用藥申報上市的國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心），均積極出臺相應的法律法規以及技術指導原則，以鼓勵國家制藥行業研發兒童用藥。本研究共收集到18份綱領性意義的與兒童用藥相關的國家層面政策文件，詳見表1。
由表1可看出，我國兒童用藥政策文件的發文主體主要是國家衛生監督部門和藥品監管部門，其中不乏具有“里程碑”式意義的政策文件。2011年8月8日，國務院頒布《中國兒童發展綱要（2011-2020年）》，提出“鼓勵兒童專用藥品研發和生產，擴大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，完善兒童用藥目錄”[16]。2014年5月21日，6部委聯合發布《關于保障兒童用藥的若干意見》（國衛藥政發〔2014〕29號），指出“加快申報審評，促進研發創制：（一）建立申報審評專門通道。針對國外已上市使用但國內缺乏且臨床急需的兒童適宜品種、劑型、規格，加快申報審評進度。（二）建立鼓勵研發創新機制。根據我國兒童疾病防治需求，借鑒國際經驗，逐步建立鼓勵研發的兒童藥品目錄。（三）鼓勵開展兒童用藥臨床試驗。探索建立新藥申請時提供相關兒童臨床試驗數據及用藥信息的制度。對已上市品種，要求藥品生產企業及時補充完善兒童臨床試驗數據。”[17]。2019年8月26日，中華人民共和國第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十二次會議修訂通過《中華人民共和國藥品管理法》，自2019年12月1日起施行。其中第十六條：國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創新，支持開發符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格，對兒童用藥品予以優先審評審批[18]。2020年1月22日，國家市場監督管理總局發布《藥品注冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號），自2020年7月1日起施行。其中優先審評審批程序中第六十八條第（二）款：符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格，可以申請適用優先審評審批程序[19]，《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行）》中將兒童用藥“新品種”“新劑型”“新規格”進行了詳細的闡述，指針對兒童年齡群體的專用劑型和規格方可納入優先審評程序，對于“新品種”應考慮針對的人群“目前無有效治療藥物或手段”或“相比現有上市藥品，具有明顯臨床優勢”，這些法定標準已盡可能避免了影響兒童用藥納入條件的人為因素干擾以及無序競爭[20]。
總體來講，2011-2021年，我國每年都有關于兒童用藥的國家層面的政策文件發布，且近年來的發文頻次較高，充分體現出了我國監管部門對兒童用藥問題的重視。相關政策起步于2015年以后，逐漸開始聚焦兒童用藥的研發、創新和供應使用，但目前的政策主要是以鼓勵為主，缺乏有力的激勵措施或管理措施。2020年，國家藥品監督管理局“我為群眾辦實事”實踐活動開展，以“支持研發嚴格監管兒童藥”為一項重要內容[21]，藥審中心密集發布兒童用藥研發、審評與安全技術指導原則，對兒童用藥研發、技術審評、溝通交流和說明書規范等進行了詳細的規定和宣貫。現階段的法律法規相關內容重點側重強調對兒童生存權、健康權和發展權的保護，著重優先保護兒童生存健康等內容，但相對比較寬泛，對兒童用藥的生產、流通和使用缺乏細則指導。
2.2 我國兒童用藥相關法律政策成效
由于國家監管層面不遺余力地加大兒童用藥指導性法規的體系建設力度，截至2022年8月，藥審中心累計發布了17個兒童用藥相關指導原則，詳見表2。
2021年全年，藥審中心累計完成了47個兒童用藥技術審評工作（包含35個上市申請、12個補充申請），兒童用藥的安全性和可及性持續提升[22]。2022年6月1日，藥審中心在“首屆促進中國兒童用藥研發與科學監管交流會”上梳理了成效結果，2022年1月至4月，藥審中心完成了21個兒童用藥品種的上市批準，其中包含8個品種納入優先審評審批，3個列入國家鼓勵清單目錄品種，兒童用藥審批任務完成量較上年同期增長達90.91%，形成了跨越式增長的態勢。由此可見，我國兒童用藥相關法律政策成效顯著[23]。
三、對促進我國兒童用藥研發環境優化的建議
3.1 優化兒童用藥審評審批工作
提高兒童用藥審評審批效率，旨在縮短兒童用藥研發到臨床一線使用的等待期，目前國內監管機構已出臺多項針對兒童用藥的優先審評審批政策，其中《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）中第（八）款，要求對兒童用藥加快審評審批，并出臺了兒童急需用藥清單（目前已出臺第3批）。但對于納入優先審評綠色通道，其他類別的特殊藥品也可以申請，諸如臨床急需或者是罕見病用藥，這就使綠色通道的審評速度并沒有期待中那么迅速。建議可以單獨針對兒童用藥設立獨立的審評團隊，并在此基礎上探索建立兒童用藥研發指導專班，鑒于兒童用藥審評的技術專業性，其審評人員所需的專業背景知識完全不亞于常規品種的審評難度，故應考慮在藥審中心下設兒童用藥的專業審評部門以及專業咨詢委員會，從監管科學的角度來說是利大于弊。為提高兒童用藥技術審評工作的質量與效率，2022年6月17日，藥審中心已經啟動兒童用藥技術審評臨床專家咨詢委員會遴選工作[24]，用以保障各項兒童用藥專項工作順利實施。此外，在審評審批的日常管理方面，建議監管機構與注冊申請人建立互動工作程序，按納入兒童用藥管理的品種注冊申請人所提訴求，考慮提前介入，適時跟進企業的研發進展，及時處理解決研發技術難點或困惑，并以藥審中心為牽頭單位，與藥品檢驗機構、藥品審核查驗中心等組織建立有效的聯動機制，以便及時協調注冊進程中的技術法規問題。
同時，對于現階段兒童用藥的審評，結合真實世界數據應該是占有很大一部分比重，很多兒童用藥或者用法用量均來源于“經驗性用藥”，所以如何解決并用好真實世界數據轉化為真實世界證據，并支持藥品在兒童領域的上市成為了監管以及工業界關注的焦點。2020年藥審中心發布的《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則》（2020年第22號），已明確了部分真實世界數據應用到國內兒童用藥的審評審批工作中的情形，如新活性成分藥品上市后臨床安全有效性研究，境外已上市用于兒童且境內已批準成人用藥的外推兒童的情形等[25]。但我國醫療實踐中兒童用藥的情況復雜多變，建議針對國內臨床實踐中的共性問題進行分類別要求，對于需要采用真實世界研究，進一步獲得真實世界數據的情況，應給予明確的指導意見，在不違背科學以及倫理的前提下，加速兒童用藥供應到臨床患者中。
3.2 加強兒童用藥臨床試驗管理，積極探究有條件的機構和符合條件的產品進行臨床試驗
鼓勵更多的社會力量和相關方參與到兒童臨床試驗中來，是增加兒童用藥上市進程的根本因素之一。國際上法規均對兒童臨床試驗有特殊的技術要求和受試者權益保障。在2021年，我國藥審中心出臺了《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》（2021年第38號）[26]，明確了兒童臨床試驗用藥的設計規則和特別考慮事項，同時也應注意到，現階段臨床試驗機構缺乏以及臨床質量管理有待加強，各醫療機構應鼓勵其附屬的兒童科室參與臨床試驗，并對研究成果給予一定的獎勵。與此同時，各相關衛生主管部門需協同配合，明確臨床試驗質量管理職責，出臺相應的兒童臨床試驗質量考核標準，以便可以加強質量管理。此外，建議創立兒童專用臨床試驗數據庫，由衛生行政部門統一收集處理信息，并適時更新數據庫給社會大眾進行參考。一方面，為申辦方或產業界提供關于臨床研究的品種情況的信息，以便制藥企業可以更好地掌握研發進程；另一方面，也是請社會大眾進行輿論監督，在相對透明的環境中更好地完成臨床試驗，獲得高質量的臨床試驗數據。
3.3 加強對兒童用藥的生產供應保障
保障研發成果能順利高效轉化為臨床使用是監管方與工業界一致的目標，所以應扶持生產企業積極參與進入兒童藥物的產業化。這不僅需要在經濟方面，如稅收減免、財政補助和回款優先等，還應在相關的“軟件”方面，如技術指導、GMP產業化問題、原輔包供應等進行扶持。在藥物生產進程中，不確定因素較多，對于企業上市后變更方面，因企業情況不同，研究基礎或生產條件的不同，許多問題不能以共性問題處理，需要各案分析判定變更的情形以及所需的支持性研究工作，這需要監管機構給予適時的指引。在上市后階段，對于原輔包供應商的管理，尤其對于獨家供應的原輔包材料，制劑廠家應在日常GMP監督管理的要求下，對其供貨的穩定性提出要求，監管方也應對此類供應商給予關注，不要讓兒童用藥生產企業有“卡脖子”問題，這樣才能促進工業界將更多的資源投入兒童用藥的生產中來。另外，應專項籌備兒童用藥短缺監測網絡體系，目前，國家已基本建立了常規藥品的短缺監測平臺[27]。建議在此基礎上逐步搭建兒童用藥短缺監測網絡，對短缺藥品進行實時監測預警，并根據網絡平臺的信息，發布年度重點品種保障清單，對于臨床急需但用量又小的品種，可由國家衛生監督機構牽頭，與定點生產企業開展保供協議會商，確保該類藥品生產企業的持續供應。
3.4 出臺激勵與強制并舉的兒童用藥研發生產政策
保障兒童用藥研發生產的利潤空間，才是激發研發產業投入的根本舉措。首先對于專利行政保護政策，在美國FDA的監管體系下，如企業按照FDA書面要求建議書完成兒科研究后，無論研究結果是否支持藥物用于兒童，該制藥企業都可獲得額外6個月的兒科獨占期，并續加在原有的專利保護期或其他獨占保護期之后[28]。而我國一直未出臺針對兒童用藥行政保護的利好政策，國家藥品監督管理局發布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》中，已提出對兒童用藥給予“最長不超過12個月的市場獨占期”，相信未來可促進兒童用藥領域的研發[29]。
另外，關于財政激勵政策以及價格政策等方面，“十三五”期間，“重大新藥創制”科技重大專項立項，補充設立兒童藥物研發及兒童藥物臨床評價技術平臺建設課題12項，涉及中央經費4319.47萬元[30]。但相較研發生產企業對于兒童用藥的投入，尚不能完全滿足，建議我國可對首次進入醫保目錄的創新兒童藥予以一定幅度的價格空間，可在我國談判藥品準入及價格測算的過程中，將兒童用藥作為單獨測算指標，如既是兒童用藥又是罕見病用藥，在我國醫保基金支付承受能力的基礎上進行適當的加成，使其能盡快納入國家醫保目錄，造福患者。如此，可以在兒童用藥上市前、上市后建立相對完善的補助政策體系，為兒童用藥的相關企業給予“投入-利潤”的信心。
四、結語
兒童是我們祖國的未來、民族的希望。我國的兒童用藥事業發展正處于起步階段，需要國家出臺相關政策給予正確引導。從現階段的法規體系建設角度分析，我國已經逐步加大從頂層設計到基礎性技術研究的法規建設力度，但與臨床實際需求以及發達國家的兒童用藥法規建設尚存在一定的差距。我國應借鑒國際上成熟經驗，根據我們國家的特色制定相關政策法規，進一步推進兒童用藥研發和兒科臨床試驗的發展。
