醫療器械生物學評價系列標準（GB/T 16886）是醫療器械安全性評價的基礎標準之一，對于保證醫療器械的安全性起著重要作用。醫療器械噪聲的生物學危害分為兩個方面：一是材料造成的生物學危害，二是有器械的機械故障引起的生物學危害。生物學評價系列標準主要是針對直接對人體接觸、介入或植入人體的醫療器械，提供一套生物學評價程序，通過微生物試驗（體外實驗）和動物實驗（體內實驗）評價醫療器械對細胞和動物體的有害作用，并通過以上綜合評價預測其在臨床使用時是否安全。
為了確保醫療器械在臨床研究時的安全性，在完成物理和化學性能、加工性能以及外形等有效性評價后，必須進行生物相容性評價，以便于提供進一步有關安全性的數據和資料。由于生物學實驗依賴于動物模型和微生物模型，因此在某種情況下，在動物體內出現的組織反應，在人體內不一定出現；在生物相容性評價中好的器械，由于人體和動物的差異，也會在某些病人身上產生不良反應，這就需要在臨床研究中進一步評價，以確保大范圍臨床使用時的安全性。
第一部分：生物相容性評價的意義、基本概念與程序
1、生物相容性評價的意義
醫療器械生物相容性評價的概念可以理解為：將預期用于人體的醫療器械在進入臨床前首先對其所采用的材料進行定性分析以及對已有資料或相關信息進行分析，然后進行各類生物學評價試驗，通過綜合分析和數據分析或安全性試驗評估，最終對該醫療器械應用人體的風險作出相對科學的評價。由此可見，在生物學評價的整個過程中，既離不開對以往和現有信息或資料的分析判斷，也離不開合理正確的生物學試驗項目和方法的選擇，更離不開綜合評價能力的應用。
生物相容性評價的意義在于預測醫療器械在人體接觸使用過程中的潛在危害性，更確切地說，生物學評價是根據現有的科學技術能力和認知水平，將醫療器械不安全的風險性減少到最低程度。總而言之，醫療器械的生物相容評價是促進醫療器械市場繁榮以及醫療健康事業發展的核心。
在這里需要強調的一點是：切勿將生物相容性評價與生物學實驗混為一體，前者是一種綜合性的分析與評價，獲得的是對最終產品在未來人體應用時是否相對安全或目前是否可接受的結論；而后者僅僅是對產品進行一項或多項生物學性能的檢測，獲得的只是產品在所受檢生物性范圍內是否符合相關標準的試驗報告。
2、生物相容性評價的基本概念
生物相容性：指器械在宿主的特定環境和部位，與宿主直接或間接接觸時所產生的相互反應的能力。也可以理解為醫療器械在生物體內處于靜態或動態變化過程中，能耐受宿主各系統作用而保持相對穩定，不被排斥和破壞的生物學性能。
動物保護與3R原則：人道地進行動物實驗，包括善待動物和采用高標準的籠舍，以及應用人道的實驗技術，以保證試驗的科學、安全和有效和善待實驗動物。促進今后進一步“減少”應用動物的數量；“優化”在動物中減少或除去痛苦或苦惱的試驗方法；以及其他的合乎科學、有效的不需要動物的方法來“替代”動物實驗。
試驗樣品：只用于生物學實驗的實驗材料、器械，器械部分、組分或浸提液。
材料：指任何用于醫療器械及其部件的合成或天然的聚合物、金屬、合金、陶瓷或其他無生命活性的物質，包括經處理過的無生命活性的組織。
參照材料：指具有充分重現性的一種或多種特性值，并經適當鑒定過的材料。能用于標定儀器、評價測量方法或給材料賦值的材料或物質。
浸提液：浸提試驗樣品后的液體。
浸提介質：用于浸提試驗樣品的液體。
最終產品：指處于“使用”狀態的醫療器械或材料。
降解：器械或材料的解體。
生物降解性：指在特定的生物環境能引起器械或材料逐漸被破壞（或解體）的特性。
生物可吸收性：指器械或材料在人體的生物環境中能被降解和吸收的特性。
可瀝濾物或可溶出物：指從器械或材料中可浸出成分，但不是化學降解產物，如添加劑、聚合物材料中的單體或低聚物。
腐蝕：因化學或電化學反應引起的對金屬類器械或材料的侵蝕和破壞。
降解產物：指由原始器械或材料分離出來的任何物質，或由化學裂解或材料的分解而產生的產物。
殘留單體：構成聚合物鏈、仍存在于最終聚合物材料中的、未發生反應的化學成分。
水解降解：在水溶液的作用下，聚合物中化學鍵的斷裂。
氧化降解：在氧化劑的作用下，聚合物中化學鍵的斷裂。
碎片：因聚合物材料降解而生成的顆粒物質。
電解質：能傳導電流的含有離子的溶液。
與血液的相互作用：是指血液或血液成分與器械或材料間的相互作用所導致對血液、器官、組織或器械的影響。這種影響可能無臨床意義，也可能具有臨床意義，即對機體產生不良作用。
致癌性：能引起組織惡性腫瘤形成的特性。
誘變性：能引起細胞中遺傳編碼發生改變的特性。
致腫瘤性：能引起惡性腫瘤或良性腫瘤形成的特性。
細胞毒性：能引起細胞生長抑制、功能改變、變異、溶解及死亡等損傷現象的能力。
致敏性：能引起生物體出現過敏癥狀的能力。
熱原性：由材料、內毒素或其他物質介導的能引起生物體發熱反應的能力。
溶血：因紅細胞破裂或部分受損導致血紅蛋白從紅細胞中釋放。
血栓形成：由血栓引起的血管、器械部分或完全閉塞的體內現象。
凝血：凝血因子級聯活化作用所致的現象。
血小板：存在于循環中的無核細胞體，黏附于表面并聚集成止血栓子以減少出血。
全身毒性：涉及整個生物體的毒性。
遺傳毒性：能引起基因突變、染色體結構畸變以及其他DNA或基因變化的能力。
免疫毒性：外來物質直接或間接引起生物體免疫系統的不利反應。
免疫原性：能夠刺激生物體免疫系統的細胞產生的特異性免疫反應。
3、生物相容性評價的程序
醫療器械生物相容性評價一般應遵循以下程序：
（1）醫療器械所選用的材料的評價；
（2）醫療器械的生物相容性評價，包括與已上市產品的對比、確定器械的接觸類型和時間、生物學試驗項目的選擇和進行試驗等四個方面。
（3）器械上市后的重新評價。
由上述的評價程序可知，醫療器械產品從一開始的材料選擇和設計，到最終產品的上市及上市后的評估，整個過程中的任何一個環節都有可能會直接影響醫療器械的生物安全性，特別是對于組成器械的材料選擇以及整個器械的加工工藝和滅菌方式，它們在很大程度上對最終產品的生物學性能起著關鍵性作用。
第二部分：生物相容性評價的基本原則與分類
一、醫療器械的生物相容性評價一般應遵循以下一些基本原則：
所有被評價的對象都應該是處于“使用”狀態的醫療器械產品，也就是必須是最終產品。最終產品與組成該產品的材料或半成品在生物學性能上可能會存在差異，有的甚至是非常顯著的差異，因此，只有對最終產品進行評價，才能真正反映臨床實際應用中該器械是否安全。
生物相容性評價需要考慮除原材料本身特性以外的其他影響產品生物安全性的因素，比如，生產或加工過程中所用的其他材料，如助劑、工藝污染和殘留、可瀝濾物、降解產物、其他成分以及它們在最終產品上的相互作用、最終產品的性能和特點等。在做生物學評價前，對材料進行定性和定量分析的目的是可以避免進行一些不必要的生物相容性試驗，如有些已知的化學添加劑或殘余單體在使用過程中，即使很微量地存在于最終產品中，也可能會造成對周圍組織的損害，所以在確定進行生物相容性試驗前，需認真分析和盡可能掌握上述的影響生物安全評價的因素，這樣有助于對最終結果的評判與解釋，
絕大多數的醫療器械產品在使用前都需要經過消毒滅菌的過程，考慮到滅菌可能那個對產品的潛在作用以及伴隨滅菌而產生的毒性物質有可能會存留在最終產品上，因此，應選用與臨床應用時相同滅菌方式的產品，即最后滅菌過的產品或最后滅菌過的產品中有代表性的樣品作為生物學實驗的樣品，這樣才能有效評價產品的生物安全性。
生物相容性評價前，需要確定醫療器械最終在人體應用時的作用類型以及與人體的接觸性質、程度、時間和頻次等，其作用類型包括短期或一次性的、長期或特異性作用，在實際應用中有時會出現這樣的現象：即當一種材料同時用于幾種類型的器械時，表現出與一種組織接觸時顯示是安全的，而與另一種組織接觸時則出現很高的毒性反應，這是因為醫用產品的潛在危害性取決于它們最終在人體使用的部位和時間，被接觸的不同組織、不同的接觸頻率和作用強度等因素都會影響醫療器械的生物安全性。
生物相容性評價中的試驗選擇，原則上應參照GB/T 16886.1所推薦的評價試驗指南的要求，但由于醫療器械本身的多樣性和復雜性，對任何一種醫療器械產品而言，所推薦的各種試驗并非都是必須得和/或可行的，應該視產品的具體情況選擇合適的試驗項目。對有些產品來說，即使指南中未推薦的試驗也可能是必須要做的。
二、生物相容性評價試驗的分類
醫療器械生物相容性評價的主要內容包括對現有信息的分析、系列生物學試驗、對結果的綜合判斷以及上市后的重新評價。其中，生物學試驗是生物相容性評價的主要內容，通過生物學試驗，可以推測醫療器械產品應用于人體后是否可能會引起機體的生物反應，為其生物安全性提供科學依據。根據GB/T 16886 系列標準，生物學試驗主要包括：
細胞毒性試驗；
致敏試驗；
刺激試驗或皮內反應試驗；
全身急性毒性試驗（含熱源試驗）；
亞急性（亞慢性）毒性試驗；
遺傳毒性試驗；
植入試驗；
與血液相互作用試驗；
慢性毒性試驗；
致癌性試驗；
生殖與發育毒性試驗；
生物降解試驗（包括聚合物、金屬與合金、陶瓷降解試驗）。
上述試驗都是根據醫療器械產品本身的特性、最終與人體接觸的性質和時間而被選擇應用的。對一種醫療器械來說，只有正確的、合理地選擇和設計評價試驗的項目，才有可能做出相對科學的評價結論。
第三部分：生物學評價試驗
細胞毒性試驗
細胞毒性試驗是運用細胞培養技術，檢測醫療器械和（或）其浸提液可能造成的細胞生長抑制、細胞代謝障礙、細胞變異、細胞溶解、細胞死亡等影響細胞正常功能和生物學行為的作用。該實驗的條件是在離體狀態下進行的，屬于體外試驗。
細胞毒性試驗的特點：能在短期內檢出樣品對細胞形態、代謝和功能的影響作用，能對毒性物質具有較大的敏感性，能低價快速篩選批量樣品，能定量分析實驗結果，實驗重復性好，操作相對簡單，試驗方法易標準化，從而有利于各實驗室之間的試驗結果比對，同時減少不必要的體內動物實驗。
由于引起細胞毒性的物質多來自于材料或器械中存在的一些可瀝濾物質、添加劑、殘余單體或物質、加工過程中的污染物、生物降解產物等，另外材料表面的化學性質也會改變細胞膜的功能特性，因此，評價細胞毒性的重點主要放在對材料或器械本身的特性、添加成分、生產工藝以及滅菌方法等方面。細胞毒性有以下兩種評價方式： 一是生物學終點評價；二是接觸方式評價形式。
生物學終點評價：1）細胞形態學評價，主要是觀察細胞的形態變化；2）膜效應評價，主要是從細胞膜的通透性改變來鑒別存活細胞與死亡細胞；3）細胞代謝活動評價，通過檢測細胞生物代謝活性或生物合成功能的改變來了解細胞損傷作用。4）細胞增殖率評價，主要是觀察細胞生長速度和增值率的變化。
接觸方式評價：1）浸提液接觸方式：該方法的優點是浸提液容易獲得、可以經離心或過濾后去除一些雜質顆粒、能與培養的細胞廣泛地接觸、可以用于分析材料中各組成成分機器濃度對細胞毒性的影響等。然而，浸提液接觸也具有不足之處，主要是它與醫療器械的臨床實際使用情況存在一定的距離。2）直接接觸方式：該方法基本上是模擬了醫療器械的實際應用情況，但是這種方式有時會因為重力、形狀和接觸方式等的原因對細胞產生機械損傷，從而影響評價的準確性。3）間接接觸評價：該方法采用瓊脂或醋酸纖維素膜，將細胞與被測樣品隔離開來，模擬了某些醫療器械產品的應用狀況，但該方法需要制成標準試件，對有的產品可能不適合。
致敏試驗
致敏試驗是在小動物體上進行的、用于檢測醫療器械和（或）其浸提液潛在的產生的異常或病理性免疫反應的試驗。該反應屬于IV型免疫變態反應，即為遲發型超敏反應，其反應過程一般分為兩個階段：第一階段是T細胞致敏階段（誘導階段），由外來的（非己體）抗原物質接觸生物體后刺激機體免疫系統的T細胞增殖分化，形成具有針對某一特定抗原的致敏淋巴細胞，這一階段大概需要1-2周；第二階段是致敏T細胞的效應階段（激發階段），當致敏的淋巴細胞再次接觸相同抗原時，一方面試圖殺傷這些抗原靶細胞，另一方面釋放一系列淋巴因子，產生免疫效應和導致以單核細胞為主的局部浸潤、組織變性壞死為特征的超敏反應炎癥，具體表現為皮膚局部紅斑、水腫等反應。
盡管致敏反應是屬于體內試驗，試驗條件要求相對較高，時間也較長，但是該實驗到目前為止還沒有其他有效的體外方法可以替代，因為體外環境還不能模擬生物體復雜的免疫系統。根據現行國家標準推薦的試驗方法，致敏試驗有最大劑量法和封閉斑貼法兩種，一般認為最大劑量法的靈敏度要高，故最大劑量法常作為生物學試驗的首選方法。
刺激或皮內反應試驗
刺激試驗是根據醫療器械最終臨床使用狀況，將器械和（或）其浸提液直接接觸規定的動物實驗部位，在一定時間內觀察動物局部反應，以評價醫療器械產品潛在的組織刺激作用。
常用的刺激試驗有皮膚刺激試驗、眼刺激、口腔黏膜刺激、陰道刺激、陰莖刺激以及直腸刺激等六種，其試驗結果可以受以下一些因素的影響：1）樣品與組織持續或反復接觸的時間；2）樣品的作用方式、接觸部位及使用劑量；3）爆炸封閉的程度；4）斑貼試驗的技術等；
皮內反應試驗是通過動物皮內注射醫療器械的浸提液，在規定的時間內觀察注射部位皮膚組織的紅斑和水腫反應，以評價材料或器械中可瀝濾物是否具有潛在的非特異性急性毒性刺激作用，該試驗具有靈敏度高、耗用的動物少、方法簡單、試驗周期（5天內）等特點，已廣泛應用于評價與人體接觸的醫療器械非特異性急性局部刺激作用。
全身急性毒性試驗、熱原試驗
全身急性毒性試驗是將醫療器械的浸提液在24小時內一次或多次作用于動物體內，以評價短期內因毒性物質被機體吸收后可能產生的全身損害作用。根據產品實際與人體接觸途徑的各異，實驗浸提液可以通過經口、吸入、經皮、靜脈注射以及腹膜內注射等不同途徑作用于動物體內，而選擇的原則應該視以與醫療器械預期臨床應用最相符為原則。全身急性毒性試驗方法簡便、試驗周期短（5天內）、動物數量和成本相對較低，主要適用于預期直接或間接與血路、循環血液和血液系統接觸的醫療器械產品。通常影響全身急性毒性試驗評價的因素可能有：1）不同的接觸途徑和試驗方法；2）樣品可濾除成分的特性；3）體內實際被接受的注射或接觸濃度和劑量。
熱原試驗：熱原性是一種化學制劑或其他物質引起的致生物體出現的發熱反應的能力，發熱反應可能是由材料介導的、肉毒素介導的，或其他物質如革蘭氏陽性細菌和真菌中某些成分介導的。熱原試驗包括兩種方法：第一種是采用兔法，通過將醫療器械的浸提液注入兔耳緣靜脈，在規定時間內測量動物體溫，觀察體溫變化以評價樣品是否存在誘發機體發熱反應的潛在可能性；第二種是采用細菌內毒素檢測法，該方法是用于判斷浸提液中格蘭陰性菌的生物活性內毒素的限量是否符合規定。
亞急性（亞慢性）全身毒性試驗
亞急性和亞慢性毒性試驗室評價醫療器械和或其浸提液在超過24小時、短于試驗動物壽命10%的時間內一次或多次作用試驗動物而產生的全身毒性反應，其中亞急性毒性試驗室評價在多次或持續接觸后的24小時-28天內發生的副反應，而如果采用靜脈注射途徑，一般規定處理期在24小時-14天。
遺傳毒性試驗
遺傳毒性試驗是采用哺乳動物或非哺乳動物細胞、細菌、酵母菌或真菌測定樣品是否引起基因突變、染色體結構畸變以及其他DNA或基因變化的試驗，通過直接檢測原發性遺傳終點或檢測導致某一終點的DNA損傷過程伴隨的現象，來確定醫療器械或其浸提液產生的遺傳物質損傷并導致遺傳性能改變的能力。
植入試驗
植入后局部反應試驗是將生物材料植入動物適當部位（如肌肉、皮下、骨），在一定周期后，用肉眼觀察和顯微鏡技術評價生物材料和制品對活體組織的局部毒性作用。采用動物體內植入試驗可以從宏觀和微觀水平評價組織對材料和制品的生物相容性。但應注意材料的理化性質影響局部組織的反應。植入后局部反應試驗最常用的為肌肉植入實驗。
與血液相互作用試驗
醫療器械與血液間接或直接接觸，將對血液中血小板、紅細胞、白細胞及血液中血漿蛋白等其他成分發生作用，相互作用的結果有血栓的形成、溶血、血漿蛋白粘附、補體系統增減及血液中有形成分改變等，對人體產生有害影響，嚴重的將危害人體生命過程。我國比較成熟的和常用的血液相容性試驗的方法有：血栓形成實驗、凝血試驗、血小板和血小板機能試驗、血液學實驗、補體系統試驗。
慢性毒性試驗
慢性毒性試驗是將醫療器械和（或）其浸提液一次或多次作用試驗動物后，在動物平均壽命周期的主要時間內評價其對機體產生的慢性全身性毒性作用。試驗時間通常為6-12個月。
致癌性試驗
致癌性試驗是在試驗動物的壽命周期內（一般為2/3生命期），經一次或多次接觸醫療器械或其浸提液，通過觀察腫瘤的發生率、出現的數量、類型、部位和發生時間，以評價其潛在的致腫瘤性。該實驗可分為三類，即短期試驗、動物誘癌試驗和人類流行病學調查。
生殖與發育毒性試驗
生殖與發育毒性試驗室評價醫療器械和（或）其浸提液對生殖功能、胚胎發育（致畸性），以及對胎兒和嬰兒早期發育的潛在影響。該項實驗的應用具有很明確的針對性，只有在終產品缺乏足夠的證據來排除生殖、發育毒性風險的情況才選擇進行生殖與發育毒性試驗，這些器械或材料包括一些與生殖組織或胚胎（胎兒）直接長期或永久接觸的器械、緩釋裝置、可吸收生物材料等。
生物降解試驗
生物降解試驗是評價具有潛在可吸收和或降解特性的生物材料或醫療器械及其降解產物對生物體局部或全身可能產生的危害。該試驗涉及兩個方面的內容，首先是需要在體外環境下對潛在的降解產物進行定性和定量分析，以初步掌握材料的生物降解性，并為體內試驗的選擇和設計提供依據。然后將材料或器械植入體內，以了解降解產物在體內的吸收、分布、代謝過程以及對集體組織器官所產生的各種影響，比如材料本體及其降解產物的局部生物學反應、不同降解時段的全身生物學反應、降解產物與生物體相互作用對物體生理功能的影響等，這一過程也稱為降解產物的毒代動力學研究。
