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經(jīng)鼻胃管等特殊給藥方式的口服仿制藥體外試驗

嘉峪檢測網(wǎng)        2023-04-07 08:48

一、概述
 
腸內(nèi)營養(yǎng)管(Enteral Feeding Tube,以下簡稱“腸內(nèi)管”,包括鼻胃管、胃管、鼻十二指腸管等)給藥是指通過腸內(nèi)管將藥物直接輸送到胃腸道,進而發(fā)揮療效的產(chǎn)品,適用于不能自行口服用藥的危重、長期昏迷或吞咽困難患者。研究顯示,很多因素都可能對腸內(nèi)管給藥造成影響,如腸內(nèi)管型號、插管部位及飼管遠端位置、給藥藥物劑型、粉碎處理方式、產(chǎn)品的粒徑等,這些差異可能影響到其生物利用度和生物等效性。
我國目前尚未有相關(guān)指導(dǎo)原則進行明確要求,現(xiàn)參考美國FDA相關(guān)的技術(shù)要求提供經(jīng)腸內(nèi)管給藥的口服藥物(溶液型產(chǎn)品除外)體外試驗的建議,這些產(chǎn)品代表廣泛的口服劑型,包括但不限于顆粒、微丸、粉末、懸浮液、膠囊和片劑。
 
二、體外試驗建議
 
體外試驗的類型和范圍應(yīng)基于風(fēng)險確定,主要是依據(jù)各個產(chǎn)品的特性。
對于調(diào)釋劑型還有額外的試驗考慮。調(diào)釋產(chǎn)品的體外試驗應(yīng)證明,經(jīng)腸內(nèi)管給藥的藥物制劑,對藥物含量測定或釋放特性(如溶出度)沒有不利影響。
1、回收率試驗
回收率試驗?zāi)康氖谴_定當(dāng)按照產(chǎn)品說明書中規(guī)定或建議的方法制備和給予藥品時,藥物成功通過腸內(nèi)管的劑量百分比。應(yīng)使用經(jīng)驗證的分析方法,確定管出口處藥物的回收率(即相當(dāng)于藥品初始劑量的百分比)。
應(yīng)使用足夠數(shù)量的樣品進行研究,并應(yīng)提供所選樣本量的理由。應(yīng)目視檢查管子和注射器,并記錄任何聚集、堆積、堵塞或其他觀察結(jié)果。應(yīng)在試驗前、中和后,提供注射器和試管內(nèi)容物的視頻或照片。
如果1 種藥品在24 h 內(nèi)多次給藥,應(yīng)模仿擬定的給藥方案,并記錄每次給藥后的藥物回收率(應(yīng)使用同一管進行連續(xù)給藥回收率研究)。
如果分散介質(zhì)是水,則應(yīng)使用不同pH 值(如pH 5.5、7.0、8.5)和不同浸泡時間的水,對從腸內(nèi)管中回收的材料進行回收率試驗,以支持擬定的藥物輸送時間。藥品分散液的pH值應(yīng)在初始分散和通過腸內(nèi)管輸送后測定。
2、沉降量和再分散性試驗
應(yīng)進行沉降量和再分散性試驗,以評估藥品在腸內(nèi)管中的沉降潛力。藥品中的不溶性成分可能沉降,從而增加堵塞的風(fēng)險。為方便起見,可使用注射器代替腸內(nèi)管進行該試驗。為試驗沉降量,注射器應(yīng)裝有藥品分散液并允許沉降。應(yīng)記錄沉降量和試驗持續(xù)時間(保持或浸泡時間),注射器上的標(biāo)記可用于測量。
應(yīng)評價藥品分散液的再分散性,以確定沉降固體是否可以再分散給藥(在最大浸泡時間后,對藥品分散液進行搖動操作)。應(yīng)提供試驗產(chǎn)品的定性描述(如顆粒聚集和黏附在注射器壁上的顆粒)。在整個試驗過程中,應(yīng)以不同的間隔,拍攝注射器內(nèi)容物的代表性照片。
3、在指定分散介質(zhì)中的使用穩(wěn)定性
如果說明書中明確規(guī)定了藥品在腸內(nèi)管給藥前在分散介質(zhì)中的保持或浸泡時間,體外試驗應(yīng)包括整個使用期的使用中穩(wěn)定性試驗。應(yīng)在擬定的分散介質(zhì)中進行使用中穩(wěn)定性試驗,以證明準(zhǔn)備用于腸內(nèi)管給藥的藥品分散液,在建議或提議的貯存條件下的整個規(guī)定浸泡時間內(nèi),在化學(xué)和物理上是穩(wěn)定的。應(yīng)在預(yù)定的時間間隔,監(jiān)測腸內(nèi)管給藥的擬定貯存條件下,藥品分散液的化學(xué)穩(wěn)定性。原料藥的藥物含量和降解產(chǎn)物,應(yīng)使用1 種或多種穩(wěn)定性指示方法測定。穩(wěn)定性研究的結(jié)果應(yīng)為藥物分散液在擬定浸泡期間的穩(wěn)定性提供保證。
對于給藥前室溫下超過4 h 或冷藏超過24 h 的延長保存時間,應(yīng)包括微生物學(xué)研究,以支持擬定的貯存條件。
4、粒度分布研究
粒度是影響給藥過程中藥物通過腸內(nèi)管的關(guān)鍵因素。粒度分布試驗用預(yù)測產(chǎn)品堵塞腸內(nèi)管的風(fēng)險。對粒度可能表明形成管阻塞高風(fēng)險的調(diào)釋劑型和其他劑型,應(yīng)進行粒度分布研究。應(yīng)在通過腸內(nèi)管輸送前、后,確定藥物混懸液的粒度。粒度測定方法需經(jīng)驗證,以確保其重現(xiàn)性和靈敏度。
5、腸溶衣藥品的耐酸性試驗
耐酸性試驗?zāi)康氖谴_保延遲釋放制劑在經(jīng)腸內(nèi)管給藥期間腸溶衣的完整性。應(yīng)對具有腸溶衣的藥品進行耐酸性試驗。該試驗應(yīng)于藥物在分散介質(zhì)中孵育并通過腸內(nèi)管輸送后,于酸性條件下進行(pH 值1.2 或0.1 mol/L HCl,按照藥物釋放規(guī)范,持續(xù)1~2 h)。釋放到酸性介質(zhì)中的藥物百分比,應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。如果原料藥不耐酸,應(yīng)考慮其降解的可能性。腸溶片劑不太可能適合腸內(nèi)管給藥,因為壓碎分散藥物可能破壞腸溶衣功能,而含有腸溶衣微丸的膠囊可能適合腸內(nèi)管給藥。
6、緩釋制劑溶出度試驗
應(yīng)對緩釋劑型進行溶出度試驗,溶出度試驗應(yīng)在通過口服注射器和腸內(nèi)管聯(lián)合給藥后,在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的溶出介質(zhì)中進行。藥品分散液的pH 值,應(yīng)在通過腸內(nèi)管輸送前后測量。釋放到每種推薦的分散介質(zhì)中的藥物量,也應(yīng)在通過腸內(nèi)管后定量。在腸內(nèi)管出口收集藥品分散液后,應(yīng)使用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的試驗條件,轉(zhuǎn)移收集進入溶出容器中的微粒,并應(yīng)根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),在多個時間點測定釋放的藥物量。藥物釋放量(通過腸內(nèi)管后)除以藥品的標(biāo)示含量,以百分比表示,應(yīng)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。
 
三、小結(jié)
 
目前,越來越多的產(chǎn)品使用到腸內(nèi)營養(yǎng)管給藥,但目前我國缺少腸內(nèi)管給藥體外對比研究的相關(guān)指南,本文依據(jù)美國FDA的相關(guān)指南及個藥指南進行解讀,以期對工業(yè)界有一定啟示。同時也期望監(jiān)管機構(gòu)能出臺相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,以統(tǒng)一規(guī)范化藥口服制劑經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)管給藥體外對比試驗的要求。
 
參考文獻
 
1、Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations
2、FDA個藥指南,如蘭索拉唑腸溶膠囊、硫酸嗎啡緩釋膠囊、右旋蘭索拉唑遲釋口崩片、阿哌沙班片等
 
 
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來源:藥事縱橫

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