3月24日，CDE發布《化學藥品創新藥Ⅲ期臨床試驗前會議藥學共性問題及相關技術要求（試行）》。

為鼓勵創新，加快新藥研發，提高申請人和監管機構溝通交流的質量和效率，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學藥品創新藥Ⅲ期臨床試驗前會議藥學共性問題及相關技術要求（試行）》（見附件）。

根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

附件：化學藥品創新藥Ⅲ期臨床試驗前會議藥學共性問題及相關技術要求（試行）

國家藥監局藥審中心

2023年3月22日

通告原文

一、前言

二、總體考慮

三、共性問題

（一）原料藥

1、起始原料的選擇

2、工藝雜質和降解產物

3、致突變雜質

4、晶型的控制

5、原料藥質量控制

（二）制劑

1、處方工藝

2、降解產物

3、溶出度、釋放度研究

4、制劑質量控制

參考文獻

一、前言

為鼓勵創新，加快新藥研發，《藥品注冊管理辦法》規定藥品注冊申請人（以下簡稱“申請人”）在藥物臨床試驗關鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業技術機構進行溝通交流。

創新藥Ⅱ期臨床試驗結束（EOPⅡ）/Ⅲ期臨床試驗前藥學溝通會議（以下簡稱 Pre-Ⅲ期藥學會議）是臨床試驗期間的重要溝通交流會議。申請人在提出 Pre-Ⅲ期藥學會議申請時，需明確會議目的，提出具體的溝通交流問題，準備詳細的資料和研究數據，以盡早確定并解決后續研究的關鍵藥學問題。本技術要求主要闡述化學藥品創新藥 Pre-Ⅲ期藥學會議共性問題及一般性要求，提高申請人和藥品審評機構溝通交流的質量與效率。

本技術要求的適用范圍包括化學創新藥和改良型新藥。應用本技術要求時，建議申請人同時參考相關指南，按照創新藥研發一般規律開展工作。

本技術要求僅代表藥品監管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展，本技術要求中的相關內容將不斷完善與更新。

二、總體考慮

申請人是創新藥研發和注冊申報的責任主體。

申請人應伴隨Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的開展，結合藥物自身特點和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究階段積累的認知和生產經驗，盡早針對臨床試驗通知書中藥學相關遺留問題，并對照《創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南》等技術要求完善相關研究。申請人需梳理已有藥學研究內容，明確需要溝通交流的問題，準備詳細的資料和研究數據。

對于工藝復雜和質控難度大的原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產品、含多個手性中心、含發酵工藝或者天然來源等藥物）、復雜制劑（例如微球/微乳/脂質體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等）以及復雜藥械組合產品等，Pre-Ⅲ期藥學會議尤其重要，請申請人在Ⅲ期臨床試驗前就藥學研究中的關鍵技術問題與藥品審評機構進行充分討論。

對于擬采用藥品加快上市注冊程序（如附條件批準程序等）的創新藥，關鍵臨床試驗前（如Ⅱ期臨床試驗前）的溝通交流可參照本技術要求開展，藥學研究計劃應與臨床試驗研究計劃相統一，建議申請人及時與藥品審評機構溝通。此類藥品申報上市需符合上市申請技術要求。

三、共性問題

（一）原料藥

1、起始原料的選擇

共性問題：起始原料選擇不合理；選擇依據不充分。

一般性要求：申請人應參照 ICH Q11 及其問答（Q&A）合理選擇起始原料，與藥品審評機構討論起始原料選擇的合理性，提供起始原料選擇的相關支持性研究資料，與藥品審評機構達成共識。

同一起始原料有多個生產商的，需結合生產商采用的制備工藝制定相應的質控要求。

對于擬定起始原料生產中涉及微生物發酵的，申請人需參照 ICH Q11 指導原則評估起始原料選擇的合理性，必要時應前延工藝路線，將微生物發酵步驟納入藥品生產質量管理規范管理。

2、工藝雜質和降解產物

共性問題：原料藥潛在雜質分析不充分；雜質檢查方法的檢出能力不足。

一般性要求：創新藥臨床研究期間，申請人應持續完善原料藥的雜質譜分析和雜質控制策略。

申請人應提供有關物質方法學研究階段性總結資料，根據研究需要重點說明采用不同分析方法（分離原理、固定相選擇、洗脫程序、檢測器、檢測波長等）的對比研究考察結果，樣品可從定向制備的雜質、粗品或粗品母液、合理設計降解試驗樣品、影響因素試驗樣品、加速及長期放置末期樣品等樣品中根據需要進行選擇，根據研究結果優選對潛在雜質具備良好分離和準確檢測的有關物質分析方法。

鼓勵申請人在臨床試驗期間參照 ICH  Q3A 等指導原則對超過鑒定限的工藝雜質以及加速、長期試驗中的降解產物進行歸屬鑒別，并結合理論分析，積累原料藥雜質譜認知。

建議根據研究進展及時開展雜質在原料藥工藝中的轉化與清除研究，制定起始原料、中間體與原料藥的雜質控制策略。如原料藥生產工藝發生變更，需分析可能產生的新雜質，必要時應優化有關物質檢查方法。

用于Ⅲ期臨床試驗原料藥中的雜質（包括新雜質）水平如超過已有的動物安全性試驗支持的水平，建議改進工藝降低臨床樣品的雜質水平，或提供支持相應雜質水平的安全性依據。

3、致突變雜質

共性問題：致突變雜質的研究與控制不充分。

一般性要求：建議申請人按照 ICH M7 與 S9 對致突變雜質研究進行評估和補充完善，包括工藝雜質（起始原料及其引入的雜質、中間體、反應副產物、溶劑和試劑等）和降解產物評估研究的全面性等。

對于 ICH M7 中 1 類、2 類及關注隊列雜質，通常應建立專屬靈敏的檢測方法，參照 ICH M7 及問答文件中此類雜質臨床試驗期間相關要求進行研究，制定合理的控制策略。

對于原料藥生產工藝發生變更的，應參照 ICH M7 及問答文件等[6,7]開展新雜質的致突變性研究。建議申請人基于已有的致突變雜質研究結果擬定后續研究方案與控制策略，并與藥品審評機構共同討論。

亞硝胺類雜質需參照亞硝胺雜質相關技術要求[11-13,21]進行風險評估和必要的研究，制定合理的控制策略。

4、晶型的控制

共性問題：原料藥晶型的研究與控制不充分。

一般性要求：建議申請人提供原料藥晶型研究資料，包括晶型篩選、晶型溶解度與溶解速率、結晶工藝的開發、晶型穩定性等。通常采用熱力學穩定的晶型進行藥物開發，避免采用混晶。如選擇亞穩態晶型作為開發晶型，需特別關注藥物晶型的穩定性，并采取適當的措施避免貯藏期間的晶型轉變。

建議申請人根據研究進展，參照 ICH Q11 等指導原則，加強原料藥生產結晶工藝研究和工藝控制，關注批量放大過程對結晶工藝的影響，保持批間原料藥晶型的一致。

5、原料藥質量控制

共性問題：原料藥質量標準質控項目不全面；變更研究不充分。

一般性要求：根據研究需要，Ⅲ期臨床試驗原料藥質量標準需重點關注的質控項目包括有關物質、異構體雜質、殘留溶劑、晶型、粒度和粒度分布、含量測定（或效價）等，用于注射劑等的原料藥還應關注微生物限度、細菌內毒素。申請人需匯總 I/Ⅱ期臨床試驗期間原料藥質量標準的變化情況（包括項目、方法和限度），注意Ⅲ期臨床試驗與 I/Ⅱ期臨床試驗原料藥質量標準的銜接，質量標準如發生變更，應參照《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》開展變更研究。Ⅲ期臨床試驗期間需繼續積累研究數據，完善質量標準。

建議申請人根據研究需要控制原料藥的粒度和粒度分布，采用可靠的檢查方法測定臨床試驗樣品原料藥的粒度和粒度分布，積累數據。

（二）制劑

1、處方工藝

共性問題：處方工藝變更研究不充分；處方工藝變更對臨床試驗樣品質量影響的評估不充分。一般性要求：申請人需匯總 I/Ⅱ期臨床期間的處方工藝變更情況及相關支持性研究，與藥品審評機構共同討論Ⅲ期臨床試驗樣品的處方工藝及批量等問題。

對于復雜制劑、皮膚外用制劑等，建議用于Ⅲ期臨床試驗樣品的產地、處方工藝及生產批量等與申請上市許可保持一致。對于吸入制劑、藥械組合產品，申請上市許可時宜采用與Ⅲ期臨床試驗相同的給藥裝置。

用于Ⅲ期臨床試驗樣品的處方工藝如發生變更，需參照《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》等相關要求開展藥學變更研究，充分評估處方工藝變更對制劑質量、安全性和可銜接性的影響，必要時考慮開展體內橋接研究。

2、降解產物

共性問題：制劑降解產物分析不全面；降解產物分析方法檢測能力不足。

一般性要求：結合原料藥降解產物的研究與制劑處方工藝研究，分析制劑生產與穩定性考察期間、臨床樣品配制及使用中等可能產生的降解產物。申請人應提供降解產物方法學研究階段性總結資料，根據研究需要重點說明采用不同分析方法（分離原理、固定相選擇、洗脫程序、檢測器、檢測波長等）的對比研究考察結果，樣品可從定向制備的降解產物、合理設計降解試驗樣品、影響因素試驗樣品、加速及長期放置末期樣品等根據需要進行選擇，根據研究結果優選對潛在降解產物具備良好分離和準確檢測的有關物質分析方法。同時，關注空白輔料對降解產物測定的干擾，必要時合理確定空白輔料峰的扣除方法。

鼓勵申請人在臨床試驗期間參照 ICH Q3B 等指導原則對加速、長期試驗以及臨床樣品配制及使用中超過鑒定限的降解產物進行歸屬鑒別，并結合降解途徑分析，積累制劑降解途徑與降解產物的認知。如制劑的處方和/或生產工藝變更，需分析可能產生的新降解產物，必要時應優化有關物質檢查方法。

用于Ⅲ期臨床試驗制劑中的降解產物水平如超過已有的動物安全性試驗支持的水平，鼓勵通過優化處方、加強工藝控制、采用合適的包裝和貯藏條件等，避免或減少相應降解產物的生成，或提供支持相應降解產物水平的安全性依據。

亞硝胺類雜質需參照亞硝胺雜質相關技術要求[11-13,21]進行風險評估和必要的研究，制定合理的控制策略。

3、溶出度、釋放度研究

共性問題：溶出度或釋放度研究不充分；缺乏區分力的研究。

一般性要求：申請人應根據藥物 pH-溶解度曲線以及制劑質量控制的需要，持續完善溶出度或釋放度方法研究，對溶出度或釋放度研究進行匯總和評估，提供方法選擇的合理性依據，制定溶出度或釋放度方法區分力研究方案。制劑輔料種類、用量或生產工藝等發生重大變更的，需重新評估確認溶出度或釋放度方法的可行性。

4、制劑質量控制

共性問題：制劑質量標準質控項目不全面；變更研究不充分。

一般性要求：根據研究需要，Ⅲ期臨床試驗制劑的質量標準需重點關注的質控項目包括降解產物、溶出度或釋放度、含量測定（或效價）、pH 值、無菌、原料藥晶型、粒度和粒度分布等。申請人需匯總Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗質量標準變化情況（包括項目、方法和限度），注意與Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗制劑質量標準的銜接，質量標準如發生變更，應參照《創新藥（化 學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》開展變更研究。Ⅲ期臨床試驗期間積累研究數據，完善質量標準。

建議參照 ICH Q3D 制定制劑中的元素雜質評估與控制研究計劃。

對于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應參照相關技術要求[14]對洋蔥伯克霍爾德菌進行研究，制定相應的控制策略。