皮膚外用制劑是一類(lèi)作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等。外用制劑具有諸多優(yōu)勢(shì)，可避免藥物在口服給藥后受胃中酸性環(huán)境和胃腸道黏液的影響；減少血藥濃度峰谷變化，從而降低藥物的不良反應(yīng)；直接作用于靶部位發(fā)揮藥理作用；減少給藥次數(shù)，且患者可自主用藥，用藥依從性較高；在使用過(guò)程中，如發(fā)生不良反應(yīng)，可隨時(shí)中斷給藥。
2、外用制劑開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)
外用半固體制劑按作用效果分類(lèi)一般分為局部起效的藥物和經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)后實(shí)現(xiàn)全身作用的藥物。外用半固體制劑具有復(fù)雜的物質(zhì)成分組成，一般包括原料藥、水相、乳化劑、油相、透皮吸收促進(jìn)劑等，每個(gè)組成的變動(dòng)都可能會(huì)影響藥物的有效性。同時(shí)，由于其特殊的給藥途徑，外用半固體制劑被美國(guó)FDA列入復(fù)雜制劑。
外用制劑的開(kāi)發(fā)和改良是對(duì)已知活性成分的上市藥品進(jìn)行劑型、給藥途徑等方面的優(yōu)化，更好地滿足臨床需求。外用劑型的復(fù)雜結(jié)構(gòu)使得制劑的物理性質(zhì)受粒徑、各相間的界面張力、藥物在各相之間的分配系數(shù)和產(chǎn)品流變性等多種因素的影響。與口服固體和注射用制劑相比，外用制劑因其多相、熱力學(xué)不穩(wěn)定的特性，注定其從被生產(chǎn)出的那一刻開(kāi)始，內(nèi)部結(jié)構(gòu)和性能就時(shí)刻發(fā)生著變化，這種肉眼不可見(jiàn)的微觀變化可能影響產(chǎn)品的臨床價(jià)值。
3、研究質(zhì)量指南
近年來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布了《新注冊(cè)分類(lèi)的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求(征求意見(jiàn)稿)》及《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，相關(guān)規(guī)范和指南對(duì)晶型、粒度、黏度、體外釋放及透皮等部分研究方法提出了技術(shù)性要求。結(jié)合國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)指導(dǎo)原則要求，常規(guī)皮膚外用制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attribute，CQA)一般包括但不限于以下項(xiàng)目：外觀、混懸藥物晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、體外釋放試驗(yàn)(In Vitro Release Test，IVRT)和體外透皮試驗(yàn)(In Vitro Permeation Test，IVPT)等。
流變學(xué)研究
CDE于2021年3月發(fā)布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中亦指出，應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線、屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn)、線性黏彈性響應(yīng)）進(jìn)行對(duì)比研究。此前，我們?cè)l(fā)布《流變學(xué)與外用制劑開(kāi)發(fā)》，對(duì)流變學(xué)研究的具體內(nèi)容進(jìn)行了闡述。
半固體制劑的流變學(xué)性質(zhì)是產(chǎn)品關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的綜合結(jié)果，反映了制劑的微觀結(jié)構(gòu)。流變特性對(duì)藥物從制劑中的釋放、皮膚滲透以及皮膚滯留有重要影響，還影響制劑穩(wěn)定性和患者使用產(chǎn)品時(shí)的涂抹體驗(yàn)感?；趯?duì)流變學(xué)的理解，通過(guò)篩選關(guān)鍵輔料和優(yōu)化關(guān)鍵工藝參數(shù)得到具備合適流變特性的制劑在藥學(xué)開(kāi)發(fā)過(guò)程中意義重大。
藥物晶型及有關(guān)參數(shù)
皮膚外用制劑的療效與藥物在制劑中的存在形式同樣密切相關(guān)，混懸型半固體制劑中活性藥物成分的粒度分布、晶型、晶癖、在各輔料中的溶解度和分布均為皮膚外用制劑的研究重點(diǎn)。藥物的晶型與粒度分布對(duì)藥物的溶解度、穩(wěn)定性、釋放速率影響較大，是直接影響制劑臨床療效和安全性的重要因素。
新陽(yáng)唯康在原料藥晶型研究有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)，也觀察到目前上市的同類(lèi)產(chǎn)品在晶型和晶癖方面與參比制劑仍存在較大差距。
圖：不同廠家乳膏劑晶型對(duì)比
對(duì)于難溶性藥物，只有溶解成分子態(tài)的藥物才能進(jìn)入病灶部位發(fā)揮療效，因此API晶型和晶癖是制劑質(zhì)量控制的CQA。常規(guī)而言，監(jiān)測(cè)混懸型半固體制劑中固體API的晶型變化及粒度分布時(shí)，無(wú)法或者較難取得活性成分的固態(tài)形式信號(hào)，特別是當(dāng)外用半固體制劑中活性成分的含量較低，且多數(shù)以無(wú)定型態(tài)均勻分布在油脂性或水溶性基質(zhì)中，研究挑戰(zhàn)更加巨大。利用共聚焦拉曼光譜技術(shù)可以定位到半固體制劑中的API，直接采集活性成分對(duì)應(yīng)位置處的信號(hào)，同時(shí)可減少其他輔料的干擾。拉曼光譜技術(shù)無(wú)需樣品制備，可對(duì)樣品無(wú)損分析。鑒于這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，拉曼光譜可為半固體制劑晶型問(wèn)題的研究提供更為廣闊的思路和角度。
其他質(zhì)量研究
體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和體外透皮試驗(yàn)（IVPT）是外用半固體制劑關(guān)鍵的體外研究項(xiàng)目，能評(píng)價(jià)出仿制品與參比制劑的功能差異。體外釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，主要用于外用產(chǎn)品的藥學(xué)質(zhì)量控制，也可用于藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中處方工藝的篩選研究。體外透皮試驗(yàn)則是模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過(guò)程，以反映外用制劑的質(zhì)量。體外釋放和體外透皮評(píng)價(jià)外用制劑的側(cè)重點(diǎn)有所不同，體外釋放主要考察的是藥物從制劑中釋放的能力，體外透皮在考察藥物從制劑中釋放的同時(shí)，更側(cè)重于評(píng)價(jià)藥物滲透皮膚的過(guò)程。
4、小結(jié)
外用半固體制劑起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和治療效果主要取決于幾個(gè)連續(xù)發(fā)生的過(guò)程：活性藥物釋放、藥物以滲透/擴(kuò)散方式通到達(dá)目標(biāo)層、在活性部位發(fā)揮理想的藥效作用及在目標(biāo)區(qū)域維持一定時(shí)間和藥物濃度。此外，外用半固體制劑一般劑量較低，對(duì)于低劑量藥物制劑，其處方研究、工藝開(kāi)發(fā)與放大生產(chǎn)、質(zhì)量控制與分析方法建立比常規(guī)制劑難度更高。這些都是外用半固體制劑開(kāi)發(fā)中的挑戰(zhàn)。
新陽(yáng)唯康已打通高端復(fù)雜制劑研發(fā)生產(chǎn)一體化產(chǎn)業(yè)鏈，擁有半固體外用制劑豐富的開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。在制劑開(kāi)發(fā)階段，新陽(yáng)唯康可建立完善的體外釋放試驗(yàn)（IVRT）、體外透皮試驗(yàn)（IVPT）、流變學(xué)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的規(guī)范化、系統(tǒng)化評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)模型，公司GMP生產(chǎn)車(chē)間半固體外用制劑產(chǎn)線年產(chǎn)能可達(dá)5000萬(wàn)支，滿足客戶外用半固體制劑從小試開(kāi)發(fā)、中試放大及生產(chǎn)服務(wù)。
擴(kuò)展閱讀：
[1]羅婷婷,庾莉菊,寧保明,孫春萌,涂家生,梁曉靜.外用半固體制劑質(zhì)量研究與體外評(píng)價(jià)技術(shù)進(jìn)展[J].藥物分析雜志,2022,42(05):748-760.DOI:10.16155/j.0254-1793.2022.05.02.
[2]武余波,黃樂(lè)樂(lè),盧望丁,朱慧勇,馬晉隆,羅華菲,倪睿.皮膚局部外用制劑Q3等同性研究技術(shù)要點(diǎn)解析[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2022,53(05):601-610.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.05.002.
