摘 要 / Abstract
疫苗流通安全關系百姓接種安全，疫苗流通過程的質量安全是決定達到接種單位的疫苗質量安全的關鍵，而追溯是對疫苗流通過程跟蹤和監管的最佳手段。《疫苗管理法》第五條和第十條對疫苗追溯進行了明確規定，國家藥品監督管理局疫苗追溯協同服務平臺已經完成了上市許可持有人追溯數據和疾病預防控制機構追溯數據的交換，各級監管部門也針對疫苗流通過程建立了以流向為核心的監管系統。目前的追溯是以流向為核心，對流通過程的作業過程、質量控制等涉及不多，通過現有追溯體系實現對疫苗流通過程和質量風險的監管還有所不足。本文通過對疫苗流通全業務過程的分析，依托于國藥控股上海生物醫藥有限公司的疫苗業務，探討了滿足疫苗特征的追溯數據驗證方法和在現有追溯數據基礎上對疫苗供應鏈-物流作業過程、質量控制等方面的擴展，有利于監管部門在疫苗流向監管的基礎上，通過追溯數據以數字化方式實現對業務過程的規范性、高質量的監管。
The safety of vaccine distribution is related to the safety of public vaccination.The quality and safety of the vaccine distribution process is the key to determining the quality and safety of vaccines reaching vaccination sites,and traceability is the best way to track and supervise the vaccine distribution process.Articles 5 and 10 of the Vaccine Administration Law clearly stipulate the traceability of vaccines.The vaccine traceability collaborative service platform of the National Medical Products Administration has completed the exchange between traceability data of marketing license holders and disease prevention and control institutions.The regulatory authorities at all levels have also established a regulatory system centered on the flow of vaccines for the distribution process.The current traceability is based on the flow direction,and there is not much involvement in the operation process and quality control of the distribution process.It is still insufficient to realize the supervision of the vaccine distribution process and quality risk through the existing traceability system.Based on the analysis of the whole process of vaccine distribution and relying on the vaccine business of Sinopharm Holding Shanghai Biopharmaceutical Co.,Ltd.,this paper discusses the traceability data verification method that meets the characteristics of vaccines and the expansion on vaccine supply chain-logistics operation process and quality control,etc.based on the existing traceability data.On the basis of the supervision of vaccine flow,the regulatory authorities can realize standardized and high-quality supervision of the business process in a digital way through traceability data.
疫苗屬于溫度敏感的生物藥品,其生產、經營受到相關法規的嚴格約束。疫苗從上市許可持有人到接種單位的流通過程涉及了上市許可持有人、各級疾控中心、接種單位和第三方物流服務商。疫苗流通全程監管既包括對疫苗流向的跟蹤,也包括對相關業務機構圍繞疫苗業務的合規性和疫苗流通過程質量的監管。本文對疫苗流通全程業務場景和追溯場景進行了分析,針對疫苗流通全程業務的監管場景,提出了疫苗追溯數據的驗證思路,探討了追溯數據在業務環節的擴展實現方式。
1、疫苗流通全業務流程簡介
疫苗由上市許可持有人在中標后,向疾控中心進行銷售,再由疾控中心向接種單位進行疫苗銷售或分發,最后在接種單位完成向接種者的接種使用。整個疫苗流通過程涉及政府相關管理部門（組織招標和進行監管）、上市許可持有人、各級疾控中心、接種單位以及第三方物流服務商（圖1）。
2、疫苗流通全程監管的法規要求
疫苗流通過程相關的法規和標準包括《疫苗管理法》[1]、《疫苗流通和預防接種管理條例》[2]、《疫苗儲存和運輸管理規范》[3]、《新冠病毒疫苗貨物道路運輸技術指南》[4]、《疫苗生產流通管理規定》[5]、DB31/T 1206—2020《疫苗冷鏈物流運作規范》[6]。
2.1 疫苗流通全程監管的目標
疫苗由疫苗上市許可持有人向疾病預防控制機構供應,再由疾病預防控制機構向接種單位供應,這一供應鏈單向不可逆。
疫苗流通全程監管的主要目標是：①確保疫苗流通業務合規。依據相關法規要求上市許可持有人/疾控中心在疫苗購銷、退貨、接種、召回等業務過程中合規且可以被追溯。②業務風險監測和告警。對疫苗業務過程中的業務風險進行監測,及時發現業務風險和冷鏈質量風險,跟蹤風險的處置情況,通過監管手段規避接種風險的發生。③疫苗流通全程的冷鏈質量安全。通過對疫苗存儲運輸過程的冷鏈監控,保障疫苗流通過程中冷鏈質量安全。
2.2 疫苗流通全程監管的主要內容
按照《疫苗管理法》的規定,疫苗流通全程監管的主要內容包括以下5個方面。
2.2.1 批簽發制度的落實
國家實行疫苗批簽發制度；疫苗上市許可持有人在銷售疫苗時,應當提供加蓋其印章的批簽發證明復印件或者電子文件；疾病預防控制機構、接種單位在接收或者購進疫苗時,應當索取前款規定的證明文件,并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。
2.2.2 疫苗采購和銷售業務過程監管
疫苗上市許可持有人應當按照采購合同約定,向疾病預防控制機構供應疫苗。疾病預防控制機構以外的單位和個人不得向接種單位供應疫苗。
2.2.3 疫苗儲存和運輸冷鏈質量監管
疫苗在儲存、運輸全過程中應當處于規定的溫度環境,冷鏈儲存、運輸應當符合要求,并定時監測、記錄溫度。疾病預防控制機構、接種單位接收或者購進疫苗時,應當索取本次運輸、儲存全過程溫度監測記錄,并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。
2.2.4 疫苗購銷記錄檢查
建立真實、準確、完整的接收、購進、儲存、配送、供應記錄,并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。
2.2.5 疫苗生命周期質量管理檢查
疫苗上市許可持有人應當建立健全疫苗全生命周期質量管理體系,制定并實施疫苗上市后風險管理計劃,開展疫苗上市后研究,對疫苗的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證。
3、國內通過追溯監管疫苗流通的應用情況
3.1 現有追溯體系下的疫苗流通過程追溯數據
《疫苗管理法》第十條規定：“國家實行疫苗全程電子追溯制度。國務院藥品監督管理部門會同國務院衛生健康主管部門制定統一的疫苗追溯標準和規范,建立全國疫苗電子追溯協同平臺,整合疫苗生產、流通和預防接種全過程追溯信息,實現疫苗可追溯。疫苗上市許可持有人應當建立疫苗電子追溯系統,與全國疫苗電子追溯協同平臺相銜接,實現生產、流通和預防接種全過程最小包裝單位疫苗可追溯、可核查。疾病預防控制機構、接種單位應當依法如實記錄疫苗流通、預防接種等情況,并按照規定向全國疫苗電子追溯協同平臺提供追溯信息。”
疫苗全業務流程中生成追溯數據的業務場景如圖2所示。
疫苗流通過程的追溯數據按數據生成的主體分為上市許可持有人追溯信息和疾病預防控制機構追溯信息。
上市許可持有人追溯信息是指上市許可持有人（包括委托的第三方物流機構）在業務過程中產生的追溯數據。主要包括：①疫苗產品生產入庫的追溯信息。②多個倉庫之間疫苗調撥時的調撥出庫、入庫追溯信息。③疫苗銷售和銷售退貨時的追溯信息。④疫苗召回產生的退貨追溯信息。
疾病預防控制機構追溯信息是指疾病預防控制機構和接種單位在疫苗購進、接收、銷售（二類疫苗）和分發（一類疫苗）、退貨、報損、接種疫苗產生的追溯信息。主要包括：①疫苗購進、入庫追溯信息。②疫苗銷售、分發和接種單位接收追溯信息。③疫苗退貨、報損追溯信息。④疫苗接種追溯信息。
3.2 通過疫苗追溯協同服務平臺實現追溯數據的交換
疫苗上市許可持有人和疾病預防控制機構向國家藥品監督管理局疫苗追溯協同服務平臺上傳追溯數據,通過疫苗追溯協同服務平臺完成追溯數據的交換（圖3）。
3.3 通過追溯數據對疫苗流通全程進行數字化監管的可行性
疫苗流通全程涉及疫苗上市許可持有人（包括委托的第三方物流機構）、疾病預防控制機構（包括委托的第三方物流機構）和接種單位,分別有各自獨立的信息系統。
疫苗追溯碼作為疫苗的身份代碼具有全流程唯一性,追溯數據的生成也是以追溯碼為關鍵字段,通過追溯信息可以有效完成對上市許可持有人業務流程和疾病預防控制機構業務流程的串接。因此,追溯數據具備對疫苗從上市許可持有人到接種單位的流通全程監管的基礎。
3.4 基于追溯數據的數字化監管平臺設想
基于疫苗追溯數據的數字化監管平臺的架構如圖4所示。
3.4.1 數據接入和存儲
從上市許可持有人追溯平臺、疫苗追溯協同服務平臺獲取追溯數據；對追溯數據按照規則進行校驗和存儲,確保獲取數據的完整性。
3.4.2 計算規則和權限定義
從疫苗采購、銷售、庫存和有效期、疫苗退貨、疫苗物流、疫苗接種等場景來定義追溯數據計算規則；定義不同監管部門、不同監管層次（省、市、縣）的監管數據訪問權限。
3.4.3 數據計算和展現
根據不同監管場景算法,生成計算結果,進行可視化展現。
3.5 現有追溯體系在疫苗流通全程監管中的不足
目前國內主要追溯系統同時面向包括疫苗在內的全部藥品,以收集藥品流通過程的供應鏈單據信息、溫度信息等方式來產生追溯信息,并未針對疫苗的管理特性對追溯數據進行嚴格的要求,主要存在以下不足之處：①對追溯數據缺乏嚴密的驗證規則,無法確保流通全業務流程中全部環節數據的完整性、上報及時性和時序合理性。②追溯數據滿足疫苗流向的追溯,但不能完全滿足《疫苗管理法》等法規對疫苗業務規范性、質量和異常控制等管理要求。
筆者針對上市許可持有人業務過程、疾病預防控制機構疫苗采購和銷售過程、疫苗接種過程和疫苗物流作業過程進行了跟蹤,對比現有主要的追溯平臺數據采集/上傳要求,進行了追溯數據校驗規則的設計和追溯信息在業務過程的內容擴展探索。
4、疫苗流通追溯數據的校驗方式
追溯數據的完整性和合理性是實現對疫苗流通全程監管的基礎,因此從上市許可持有人追溯平臺或疫苗追溯協同服務平臺獲取追溯數據,并導入到監管平臺進行數字化監管,都需要對追溯數據進行校驗,校驗的內容主要包括以下幾個方面。
4.1 追溯數據完整性校驗
追溯數據完整性校驗是依據疫苗當前狀態和當前業務環節,從追溯數據中對疫苗流通過程的追溯數據以數據鏈形式進行回溯,檢查前序業務環節的追溯數據是否存在,并針對缺失的業務環節追溯數據進行報警。圖5是疫苗追溯數據完整性規則示例圖。
對于接種單位接種的疫苗,以逆向回溯的完整追溯鏈應該包括：①接種單位追溯數據：接種單位接種信息→接種單位收貨信息→接種單位采購信息。②疾控中心追溯數據：疾控中心配送信息→疾控中心銷售/下發信息→疾控中心收貨信息→疾控中心采購信息。③上市許可持有人追溯數據：上市許可持有人配送信息→上市許可持有人銷售信息→上市許可持有人生產入庫信息（圖6）。
4.2 追溯數據時序校驗
由于疫苗追溯協同服務平臺主要扮演的角色是追溯數據在上市許可持有人和疾病預防控制機構之間的交換,對上市許可持有人通過疫苗追溯協同服務平臺上傳和疾病預防控制機構上傳的追溯數據的規范性尚未強制執行,因此進行追溯數據的分析需要對追溯數據鏈進行校驗。圖7為追溯數據時序校驗示意圖。
追溯數據的校驗以追溯碼中最新追溯數據為源頭進行回溯,根據當前追溯信息中的來源信息（來源單位、來源單據、來源時間等）逆向查詢上一環節的追溯信息,直至最初的追溯數據源頭（生產入庫/進口產品入庫）。
4.3 按業務場景的數據完整性和重復性校驗
按照滿足業務監管的需要,針對不同業務環節所產生的追溯數據的完整性進行校驗,并按照業務環節對追溯數據進行重復性檢查,確保用于監管的追溯數據的純凈度。
5、疫苗流通追溯信息的擴展
目前疫苗追溯領域的核心數據標準為NMPAB/T 1004—2019《疫苗追溯基本數據集》[7],追溯信息的擴展主要是在現有國家標準數據集的基礎上,以擴展數據字段和增加輔助數據集的方式進行擴展,從而既可以滿足現有追溯平臺和疫苗追溯協同服務平臺數據的要求,又能針對性擴展對業務過程監管的內容。
5.1 現有追溯數據集構成情況
NMPAB/T 1004—2019《疫苗追溯基本數據集》中將疫苗追溯基本數據集分為基礎信息數據子集和應用信息數據子集2類。
5.1.1 基礎信息數據子集
①國產疫苗/進口疫苗基本信息數據子集：國家藥品標識碼、通用名稱、商用名、本位碼、劑型規格、包裝、有效期、批準文號、是否屬于國家免疫規劃疫苗、生產企業、上市許可持有人等。②生產企業/進口疫苗代理企業基本信息數據子集：境內疫苗生產企業（國產疫苗上市許可持有人）基本信息、境外疫苗生產企業基本信息、進口疫苗代理企業（進口疫苗上市許可持有人）基本信息。③疾病預防控制機構/接種單位基本信息數據子集：疾病預防控制機構/接種單位名稱、地址等。④疫苗配送單位（接收上市許可持有人或疾病預防控制機構委托進行疫苗倉儲和配送）基本信息數據子集：疫苗配送單位名稱、地址等。⑤藥品生產許可證/藥品經營許可證基本信息數據子集：許可證編號、統一社會信用代碼、企業名稱、注冊地址、法定代表人、企業負責人、有效期、發證機關等。
5.1.2 應用信息數據子集
①生產信息數據子集：以疫苗最小銷售包裝（最小追溯碼賦碼單元）為計量標準,記錄生產企業、生產地址、批號、生產數量、疫苗狀態等信息。②進口信息數據子集：以同批號進口的疫苗最小銷售包裝為計量標準,記錄進口企業、生產企業、進口數量、疫苗狀態等信息。③生產企業自檢信息數據子集：記錄疫苗的檢驗日期、檢驗報告等信息。④批簽發信息數據子集：記錄疫苗的批號和批簽發信息。⑤發貨單信息數據子集：記錄上市許可持有人或疾控中心的疫苗發貨信息,包括發貨單、發貨機構、發貨地址、收貨機構、收貨地址、單據驗證狀態、疫苗產品信息等。⑥收貨單信息數據子集：記錄上市許可持有人或疾控中心、接種單位的疫苗收貨信息,包括收貨單、發貨機構、發貨地址、收貨機構、收貨地址、收貨類型、單據驗證狀態、疫苗產品信息（疫苗產品、批號、應收數量、實收數量）等。⑦使用信息數據子集：接種單位接種疫苗時產生使用追溯數據,包括接種單位、使用時間、接種疫苗追溯碼等。⑧召回信息數據子集：疫苗召回時產生召回追溯數據,包括召回機構、開始和結束時間、召回數量、召回疫苗追溯碼等。⑨溫度信息數據子集：記錄疫苗儲存、運輸過程中的溫度數據,包括疫苗追溯碼、溫度采集位置、溫度采集時間、溫度數據等。⑩消費者查詢基本信息數據子集：藥品追溯碼、上市許可持有人、生產日期、生產批號、有效期、劑型、規格等。
5.2 追溯數據擴展的方式
追溯數據將采取現有數據集字段擴展和新增業務數據集方式來進行擴展,同時可以滿足現有疫苗追溯協同服務平臺數據上傳需求和擴展后追溯系統及追溯應用的需求。
5.3 追溯數據的擴展內容
追溯數據按其產生主體（上市許可持有人和疾病預防控制機構）的業務場景進行擴展,表1～表3是追溯數據擴展的部分示例。
5.4 疫苗業務狀態數據擴展
NMPAB/T 1004—2019《疫苗追溯基本數據集》中對疫苗生產流通使用過程中對應疫苗所處的狀況定義如下：已自檢、已批簽、已過期、已損壞、已銷毀、召回中、已召回、已使用、已停用、其他,共10種類型。
考慮到疫苗在流通過程中如果追溯平臺能通過追溯碼的應用場景為業務操作提供驗證、控制等服務,同時結合冷鏈質量過程,可以考慮增加：①“正常”狀態：上市許可持有人在疫苗生產/進口完成批簽,質檢合格后入庫時的狀態。“正常”狀態下可以直接采購、銷售或接種。②鎖定狀態,包括“待定、待召回、異常”3種狀態類型：在流通過程中因冷鏈、待召回、流通所需資料不完整等原因導致疫苗暫時不能流通和接種時,疫苗處于鎖定狀態。“待定”狀態需針對疫苗質量狀態進行判定,可以調整為“正常”“待召回”“異常”；“異常”狀態的疫苗只能退貨或退貨后進行銷毀,處于“異常”狀態的疫苗需要提供異常原因；“待召回”狀態的疫苗將由上市許可持有人進行召回后處理。
5.5 供應鏈業務相關的證明文件擴展
《疫苗管理法》第三十八條規定：“疫苗上市許可持有人在銷售疫苗時,應當提供加蓋其印章的批簽發證明復印件或者電子文件；銷售進口疫苗的,還應當提供加蓋其印章的進口藥品通關單復印件或者電子文件。疾病預防控制機構、接種單位在接收或者購進疫苗時,應當索取前款規定的證明文件,并保存至疫苗有效期滿后不少于五年備查。”
NMPAB/T 1004—2019《疫苗追溯基本數據集》僅僅在發貨單/收貨單中記錄了單據驗證狀態、單據驗證日期和未通過驗證原因。
追溯數據中證明文件的擴展包括證明文件類型、證明文件提供方式、證明文件編號、證明文件電子版/掃描版附件內容。
6、追溯驗證和追溯數據擴展在生產中的應用
國藥控股上海生物醫藥有限公司作為疫苗領域的供應鏈-物流服務商,自主研發的“全溯”系統在遵照《疫苗追溯基本數據集》標準的同時,對追溯數據進行了擴展,并在疫苗供應鏈業務過程、物流作業過程和疫苗接種時進行追溯數據驗證,初步驗證了追溯數據擴展和驗證在實際業務操作中的可行性,取得了良好的應用效果,主要應用場景如下。
6.1 疫苗流通全程驗證場景
在物流收貨、發貨和接種單位接收疫苗時,通過追溯數據對疫苗來源單位、供應鏈業務單據和追溯碼、冷鏈質量等進行驗證,并通過驗證服務實現對疫苗流向的報警和控制。
6.2 接種時的掃碼驗證場景
在疫苗接種時通過掃描追溯碼進行追溯數據驗證,檢查待接種疫苗的當前狀態、合法來源、有效期、流通過程是否冷鏈異常、是否被標注為異常疫苗等,確保驗證通過的疫苗才能被接種使用。
6.3 異常疫苗鎖定場景
基于疫苗批號和追溯碼對異常疫苗進行標注,并調整疫苗狀態為“待定”“待召回”“異常”,上傳標注相關的原因、質量資料（如異常的溫度數據）,通過追溯平臺的驗證服務實現對異常疫苗的鎖定。
6.4 通過追溯碼跟蹤業務操作過程和質量的場景
擴展追溯信息到供應鏈-物流業務信息和作業信息,通過掃描追溯碼實現追溯數據關聯供應鏈訂單信息和物流作業信息及冷鏈配送信息,實現通過追溯碼跟蹤業務作業過程和冷鏈質量。
7、結 語
本文結合疫苗流通實際業務場景,提出了一種驗證疫苗追溯數據完整性和數據合理性的方法,對疫苗追溯數據從業務操作過程和關聯信息角度進行了擴展,既實現了通過追溯數據對業務作業過程的記錄和再現,又確保了追溯數據的完整性和合理性,無論是通過追溯實現疫苗全流程上下游的數字化協作,還是通過追溯實現業務合規性監管都具備可操作性和較強的現實意義。
