摘要
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）被視為藥械臨床療效評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但針對(duì)罕見(jiàn)、重大且無(wú)有效治療方式等疾病，考慮倫理、成本等因素，RCT并不適宜。此時(shí)，采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）作為試驗(yàn)的外部對(duì)照支持藥械臨床評(píng)價(jià)，可降低患者招募難度、縮減研發(fā)時(shí)間及成本。本文基于國(guó)內(nèi)外最新發(fā)布的RWD有關(guān)的指導(dǎo)原則，并結(jié)合團(tuán)隊(duì)前期研究經(jīng)驗(yàn)，介紹了采用RWD作為外部對(duì)照用于支持藥械臨床評(píng)價(jià)的常見(jiàn)應(yīng)用場(chǎng)景、數(shù)據(jù)來(lái)源、研究設(shè)計(jì)、外部對(duì)照選擇基本原則和統(tǒng)計(jì)分析方法，以期為相關(guān)學(xué)者、申辦方開(kāi)展RWD研究提供參考與借鑒。
隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）通過(guò)嚴(yán)格篩選受試者、設(shè)置可比對(duì)照等措施控制多種偏倚，被視為評(píng)價(jià)藥械臨床療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但針對(duì)某些罕見(jiàn)病或嚴(yán)重危害健康且無(wú)有效治療手段的疾病，出于倫理、時(shí)間及成本的考慮，RCT難以實(shí)施。由此，開(kāi)展非隨機(jī)的單臂試驗(yàn)吸引了業(yè)界的注意。單臂試驗(yàn)當(dāng)前主要應(yīng)用于具有某種特殊生物標(biāo)志物的腫瘤、罕見(jiàn)病和其他難治性疾病中，以上領(lǐng)域急需有效的治療措施，但目標(biāo)人群有限，無(wú)法獲得充足的樣本以分配至對(duì)照組，且設(shè)置對(duì)照組有悖倫理。將全部受試者分配至試驗(yàn)組，符合受試者利益的考慮，還可觀察長(zhǎng)期的安全性和有效性。目前基于單臂試驗(yàn)獲批的產(chǎn)品數(shù)量正逐漸增多，包含多種抗腫瘤治療藥品（如特瑞普利單抗、伏美替尼、普拉曲沙等）及醫(yī)療器械。
為進(jìn)一步提高單臂試驗(yàn)的決策能力，臨床醫(yī)生、試驗(yàn)方法學(xué)家、監(jiān)管機(jī)構(gòu)及衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health Technology Assessment）組織等認(rèn)為可以采用外部對(duì)照，以提高藥械臨床評(píng)價(jià)結(jié)果的質(zhì)量。利用包括常規(guī)觀察性研究、患者登記、醫(yī)院電子病歷等多種來(lái)源的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）為單臂試驗(yàn)提供對(duì)照。該模式突破了罕見(jiàn)病或難治性疾病等相關(guān)試驗(yàn)不便設(shè)置對(duì)照的限制；相較于RCT，基于RWD的外部對(duì)照研究降低了招募難度，縮減了研發(fā)時(shí)間及成本，有利于加快藥械審評(píng)、審批。
為規(guī)范RWD的應(yīng)用、支持真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）用于藥械審評(píng)、審批決策，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局等監(jiān)管部門(mén)相繼發(fā)布了政策框架和指導(dǎo)原則。我國(guó)監(jiān)管部門(mén)亦發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，以支持RWE用于上市前審評(píng)、審批及上市后監(jiān)管決策，并明確了RWE用于支持藥械研發(fā)與審評(píng)的應(yīng)用場(chǎng)景，其中一個(gè)重要場(chǎng)景即RWD可作為單臂臨床試驗(yàn)的外部對(duì)照。筆者在現(xiàn)有指導(dǎo)原則的總體框架基礎(chǔ)上，基于博鰲樂(lè)城特許藥械RWD項(xiàng)目（如氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑、青光眼引流管等項(xiàng)目）的研究實(shí)踐，探討RWD作為臨床試驗(yàn)外部對(duì)照的關(guān)鍵考慮，以期更好地促進(jìn)基于RWD為外部對(duì)照的藥械臨床評(píng)價(jià)研究實(shí)踐。
1、RWD作為外部對(duì)照的適用場(chǎng)景
基于我國(guó)監(jiān)管部門(mén)、FDA等發(fā)布的指導(dǎo)原則及相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)RWD作為臨床試驗(yàn)外部對(duì)照的常見(jiàn)場(chǎng)景，包括但不限于以下情形：
1.1醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)：
FDA發(fā)布的《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策》指出，當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品屬于新型醫(yī)療器械，或與國(guó)內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品存在差異，或已有數(shù)據(jù)不能證明申報(bào)產(chǎn)品符合醫(yī)療器械安全和性能的基本原則時(shí)，需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)，此時(shí)可利用已有RWD作為補(bǔ)充，與申報(bào)產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，以支持申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)［］。
1.2治療罕見(jiàn)疾病的藥品臨床評(píng)價(jià)：
因罕見(jiàn)病患者稀少且多為兒童患者，實(shí)施RCT存在招募困難，且受倫理限制。FDA發(fā)布的《罕見(jiàn)病：藥品研發(fā)自然史研究指南》提出，可采用電子病例系統(tǒng)、登記研究數(shù)據(jù)、自然人群隊(duì)列等所積累的同類患者群體的RWD作為外部對(duì)照，增加受試者樣本量，降低試驗(yàn)招募難度。
1.3治療危及生命且缺乏有效治療措施的重大疾病的創(chuàng)新藥械臨床評(píng)價(jià)：
在該情景下，治療選擇有限，且存在倫理問(wèn)題，隨機(jī)化并不行，亦可選擇電子病例系統(tǒng)、患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)等的RWD作為外部對(duì)照進(jìn)行單臂試驗(yàn)，或補(bǔ)充RCT中的樣本量有限的內(nèi)部對(duì)照，增加研究效能。
1.4特許藥械臨床評(píng)價(jià)：
博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)基于特許政策，開(kāi)展臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械和藥品的特許醫(yī)療，通過(guò)系統(tǒng)收集臨床實(shí)踐中產(chǎn)生的RWD，形成支持特許藥械注冊(cè)的臨床證據(jù)；此時(shí)可采用基于RWD的外部對(duì)照數(shù)據(jù)，與樂(lè)城特許藥械產(chǎn)生的RWD進(jìn)行對(duì)比分析，支持特許藥械臨床評(píng)價(jià)。
2、RWD作為外部對(duì)照的來(lái)源和方式
作為外部對(duì)照的RWD通常來(lái)源于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)、自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)、死亡登記數(shù)據(jù)、電子醫(yī)療設(shè)備數(shù)據(jù)等。保證其數(shù)據(jù)質(zhì)量是開(kāi)展研究的基礎(chǔ)，也是產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)的前提。首先需要保證數(shù)據(jù)的相關(guān)性，即是否滿足研究目的；在此基礎(chǔ)上，還需保證數(shù)據(jù)的可靠性，可對(duì)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、一致性和完整性等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
依照數(shù)據(jù)采集的時(shí)間可以將RWD作為外部對(duì)照的方式分為歷史對(duì)照、平行對(duì)照和雙向性對(duì)照，平行對(duì)照的采集時(shí)間與當(dāng)次試驗(yàn)時(shí)間相同，歷史對(duì)照采用既有數(shù)據(jù)，雙向性對(duì)照主要適用于研究開(kāi)始時(shí)僅有部分?jǐn)?shù)據(jù)滿足要求，仍然需要前瞻性采集數(shù)據(jù)。考慮到時(shí)間推移可能導(dǎo)致疾病在診斷、治療等方面發(fā)生變化，而引入多種偏倚（如錯(cuò)分偏倚、時(shí)間偏倚、診斷偏倚等），改變、模糊或夸大真實(shí)效應(yīng)量，建議采用平行對(duì)照。
3、RWD作為外部對(duì)照的研究設(shè)計(jì)
依照試驗(yàn)是否存在內(nèi)部對(duì)照，可以將RWD作為外部對(duì)照的設(shè)計(jì)分為兩類：增補(bǔ)單臂試驗(yàn)和增強(qiáng)RCT。增補(bǔ)單臂試驗(yàn)指單臂試驗(yàn)中，僅利用RWD作為外部對(duì)照與試驗(yàn)組比較。由于對(duì)照組與試驗(yàn)組的來(lái)源不同且非隨機(jī)化，增補(bǔ)單臂試驗(yàn)的證據(jù)等級(jí)較“金標(biāo)準(zhǔn)”RCT低；但相較于單臂試驗(yàn)，增補(bǔ)單臂試驗(yàn)更易反映出試驗(yàn)組的安全性和有效性。增強(qiáng)RCT則指RCT中已存在內(nèi)部對(duì)照，但試驗(yàn)組人數(shù)多于對(duì)照組人數(shù)（即常見(jiàn)的N∶1隨機(jī)設(shè)計(jì)，如針對(duì)缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病，考慮倫理等因素使更多受試者分配到新療法而獲益），同時(shí)選用RWD作為外部對(duì)照與內(nèi)部對(duì)照共同構(gòu)成新的對(duì)照組，與試驗(yàn)組進(jìn)行比較。
4、RWD作為外部對(duì)照的基本原則
根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要點(diǎn)，外部對(duì)照的選取應(yīng)重點(diǎn)考慮：
①人群：根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康募霸囼?yàn)組的受試人群，明確外部對(duì)照患者的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，控制選擇偏倚；
②暴露/干預(yù)：依據(jù)外部對(duì)照中暴露/干預(yù)的相關(guān)變量（包括方式、強(qiáng)度、時(shí)長(zhǎng)等），明確其測(cè)量方法，控制信息偏倚；
③結(jié)局：明確外部對(duì)照結(jié)局的隨訪時(shí)間、測(cè)量方法等特征，保證與試驗(yàn)組一致的結(jié)局定義，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性，避免信息偏倚；若存在數(shù)據(jù)缺失，應(yīng)基于不同的缺失類型假設(shè)，選擇填補(bǔ)方法，并進(jìn)行敏感性分析；
④混雜：RWD需具備盡可能詳細(xì)、量化的協(xié)變量信息，明確可能對(duì)暴露/干預(yù)或結(jié)局產(chǎn)生重要影響的因素及其測(cè)量方法；同時(shí)RWD存在大量時(shí)依混雜因素，應(yīng)盡可能識(shí)別與研究相關(guān)的時(shí)依混雜變量，并采用統(tǒng)計(jì)方法如G-method和邊際結(jié)構(gòu)模型等加以控制；
⑤時(shí)間：隨著整體衛(wèi)生保健水平的改善，疾病篩查、診斷、治療、護(hù)理等標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，采用過(guò)去隨訪的患者數(shù)據(jù)可能引入多種因時(shí)間差異引起的偏倚。
5、RWD作為外部對(duì)照的統(tǒng)計(jì)分析方法
RWD作為外部對(duì)照的關(guān)鍵點(diǎn)之一在于選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)RWE和試驗(yàn)證據(jù)進(jìn)行整合與分析，目前常用的方法包括基于頻率學(xué)派的傾向性評(píng)分分析和基于貝葉斯學(xué)派的動(dòng)態(tài)借用模型等。
5.1傾向性評(píng)分：
傳統(tǒng)研究首先通過(guò)logistic回歸分析等方法計(jì)算傾向性評(píng)分，再依據(jù)傾向性評(píng)分建立與試驗(yàn)組可比的外部對(duì)照組，包括匹配、分層、逆概率加權(quán)等方法。然而，這種傳統(tǒng)方法僅適用于試驗(yàn)組與單一外部對(duì)照的比較，不適用于存在多個(gè)對(duì)照組的情形，如已存在樣本量較小的內(nèi)部對(duì)照，利用RWD作為外部對(duì)照補(bǔ)充證據(jù)時(shí)，該方法存在局限性。為此，Stuart和Rubin對(duì)傳統(tǒng)方法進(jìn)行了擴(kuò)展，使其適用于外部對(duì)照與內(nèi)部對(duì)照同時(shí)存在的情形，擴(kuò)展傾向性評(píng)分研究的主要思想是為每一個(gè)試驗(yàn)組患者匹配到一個(gè)內(nèi)部對(duì)照或外部對(duì)照；并定量估計(jì)外部對(duì)照偏倚的大小和方向；結(jié)合匹配結(jié)果與偏倚程度，估計(jì)干預(yù)/暴露的平均效應(yīng)。
主要通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)：
①內(nèi)部對(duì)照與試驗(yàn)組匹配，為每個(gè)內(nèi)部對(duì)照患者匹配一個(gè)試驗(yàn)組患者；
②外部對(duì)照與試驗(yàn)組匹配，為未匹配到內(nèi)部對(duì)照的試驗(yàn)組匹配外部對(duì)照；
③內(nèi)部對(duì)照與外部對(duì)照匹配，為內(nèi)部對(duì)照匹配外部對(duì)照，基于匹配結(jié)果，通過(guò)線性建模等方式評(píng)估內(nèi)、外部對(duì)照效應(yīng)值間的差異（即外部對(duì)照的偏倚程度）；再依據(jù)該模型調(diào)整外部對(duì)照的效應(yīng)值；
④基于試驗(yàn)組與內(nèi)部對(duì)照的匹配組、試驗(yàn)組與調(diào)整后外部對(duì)照的匹配組，估計(jì)干預(yù)/暴露的平均效應(yīng)。
該擴(kuò)展分析可為試驗(yàn)組匹配可比的RWD外部對(duì)照，補(bǔ)充了對(duì)照組數(shù)據(jù)，提高了檢驗(yàn)效能。因此，該方法可用于解決因招募困難或倫理問(wèn)題導(dǎo)致的內(nèi)部對(duì)照樣本量不足的問(wèn)題。
5.2動(dòng)態(tài)借用模型：
傾向性評(píng)分法利用外部對(duì)照的全部信息進(jìn)行分析，但現(xiàn)有研究認(rèn)為RWD的研究結(jié)果存在不同程度的偏倚，認(rèn)為應(yīng)慎重合并RWD。因此，降低RWD在合并時(shí)的權(quán)重是可行方案之一，可基于貝葉斯框架實(shí)現(xiàn)，常稱為貝葉斯動(dòng)態(tài)借用模型。其基本過(guò)程是將RWD轉(zhuǎn)化為先驗(yàn)信息，再與RCT內(nèi)部對(duì)照合并，估計(jì)后驗(yàn)分布，常用方法有層次Meta分析模型（hierarchical Meta analytic model）、穩(wěn)健Meta分析預(yù)測(cè)先驗(yàn)（robust Meta-analytic-predictive prior）、共識(shí)性先驗(yàn)（commensurate prior）及冪先驗(yàn)（power prior）等。
層次分析模型通過(guò)Meta分析預(yù)測(cè)先驗(yàn)將多來(lái)源的RWD建立為先驗(yàn)，并依據(jù)內(nèi)部對(duì)照與外部對(duì)照的可交換性，決定利用外部對(duì)照的程度。穩(wěn)健Meta分析預(yù)測(cè)先驗(yàn)是在Meta分析預(yù)測(cè)先驗(yàn)的基礎(chǔ)上，新增了另一先驗(yàn)組分進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，避免后驗(yàn)分布出現(xiàn)較大波動(dòng)，使結(jié)果更加穩(wěn)健。而共識(shí)性先驗(yàn)則假設(shè)外部對(duì)照是內(nèi)部對(duì)照的非系統(tǒng)有偏版本，通過(guò)方差參數(shù)調(diào)節(jié)偏倚程度：方差越小，說(shuō)明兩種對(duì)照間偏差越小，可借用外部對(duì)照信息更多。冪先驗(yàn)通過(guò)估計(jì)權(quán)重參數(shù)，決定外部對(duì)照的利用程度，存在較多擴(kuò)展類型，包括標(biāo)準(zhǔn)化冪先驗(yàn)（normalized power prior）、共識(shí)性冪先驗(yàn)（commensurate power prior）、部分借用冪先驗(yàn)（partial borrowing power prior）、部分折扣冪先驗(yàn)（partial discounting power prior）等［］。有研究認(rèn)為，除非給予權(quán)重參數(shù)強(qiáng)烈的先驗(yàn)，否則該方法可能對(duì)外部對(duì)照“大打折扣”］。
5.3敏感性分析：
各方法的使用均存在假設(shè)條件，因方法選擇或參數(shù)設(shè)置的不同，結(jié)果的不確定性較大。難以測(cè)量或未考慮的混雜因素也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。為了進(jìn)一步評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性及偏倚程度，敏感性分析必不可少。
在選擇與試驗(yàn)組可比的外部對(duì)照時(shí)，除利用傾向性評(píng)分進(jìn)行匹配，還可選用分層、加權(quán)等方法，評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性；同樣，利用貝葉斯動(dòng)態(tài)借用模型可選擇不同的先驗(yàn)設(shè)置方法，評(píng)估其對(duì)結(jié)果的影響。各方法的參數(shù)包括傾向性評(píng)分的卡鉗值、貝葉斯動(dòng)態(tài)借用模型的權(quán)重參數(shù)、先驗(yàn)分布等，設(shè)置時(shí)可能存在一定的主觀性，進(jìn)而影響匹配結(jié)果或外部對(duì)照的利用程度，可以通過(guò)設(shè)置多樣化參數(shù)評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性。以上從方法選擇和參數(shù)設(shè)置層面，可以反映出敏感性分析在可識(shí)別、可測(cè)量的混雜中的結(jié)果。
此外，利用RWD作為外部對(duì)照還可能產(chǎn)生其他未識(shí)別的偏倚，包括選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚等［］。利用定量偏倚分析（quantitative bias analysis，QBA）技術(shù)可以估計(jì)潛在偏倚的大小和方向，并量化這些偏倚的不確定性，常見(jiàn)技術(shù)包括簡(jiǎn)單敏感性分析（simple sensitivity analysis）、多維分析（multidimensional analysis）、概率偏倚分析（probabilistic bias analysis）和多偏倚模型（multiple bias modelling）等。由于QBA的計(jì)算量會(huì)隨參數(shù)的增多而顯著增加，因此確定研究關(guān)注的偏倚十分必要。QBA的另一種形式是無(wú)效分析，如常見(jiàn)的E值，用于估計(jì)抵消觀測(cè)效果所需的偏倚強(qiáng)度，若需極大的偏倚才能導(dǎo)致研究結(jié)果的方向和大小發(fā)生改變，且該強(qiáng)度的偏倚并不合理，則可認(rèn)為研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)很小。
6、RWD作為外部對(duì)照的研究實(shí)例
本文以示例展示RWD作為單組試驗(yàn)外部對(duì)照的要點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶（ALK）作為一種生物標(biāo)志物，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中比較罕見(jiàn)，患者總體數(shù)量較低；此外，ALK抑制劑的治療策略高度細(xì)分、復(fù)雜多樣。研究比較阿來(lái)替尼與色瑞替尼治療ALK+NSCLC患者的療效，但因患者數(shù)量和倫理的考慮，難以開(kāi)展傳統(tǒng)RCT。最終該研究擬開(kāi)展單臂試驗(yàn)（ALK標(biāo)志物陽(yáng)性的NSCLC患者接受阿來(lái)替尼治療），并使用RWD作為外部對(duì)照（ALK標(biāo)志物陽(yáng)性的NSCLC患者接受色瑞替尼治療），以提高證據(jù)強(qiáng)度。2017年底阿來(lái)替尼治療ALK標(biāo)志物陽(yáng)性的 NSCLC獲FDA批準(zhǔn)上市。該研究主要關(guān)鍵點(diǎn)：
6.1選擇作為外部對(duì)照的數(shù)據(jù)庫(kù)：
該研究選擇了Flatiron電子健康記錄（EHR）為外部對(duì)照的來(lái)源，提取患者個(gè)體水平數(shù)據(jù)。該庫(kù)是大型的腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，涵蓋病例數(shù)量多、變量豐富，可以滿足對(duì)研究對(duì)象的選擇；且數(shù)據(jù)具備嚴(yán)格的質(zhì)量控制程序，可以保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性。
6.2選擇與試驗(yàn)組可比的外部對(duì)照：
①受試人群：選擇ALK標(biāo)志物陽(yáng)性的NSCLC患者，符合試驗(yàn)組的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)；
②干預(yù)：接受色瑞替尼治療；
③結(jié)局：選擇“硬終點(diǎn)”總生存期為主要結(jié)局，死亡數(shù)據(jù)的收集不易受其他主觀因素影響；
④混雜：控制與干預(yù)或結(jié)局相關(guān)的基線協(xié)變量，包括年齡、性別、種族、疾病階段、既往治療路線等。
6.3采用傾向性評(píng)分研究均衡兩組研究對(duì)象的混雜因素：
針對(duì)上述混雜因素，采用傾向性評(píng)分逆概率加權(quán)法，分別對(duì)試驗(yàn)組和外部對(duì)照組的主要結(jié)局進(jìn)行合并，以控制混雜偏倚。調(diào)整前，兩組患者的年齡、性別、種族、既往治療等基線情況并不可比，經(jīng)傾向性評(píng)分逆概率加權(quán)后，所有協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差較小，實(shí)現(xiàn)均衡。
6.4主要統(tǒng)計(jì)分析方法：
研究采用Kaplan-Meier法和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較兩組生存時(shí)間及死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于外部對(duì)照組，且死亡風(fēng)險(xiǎn)低于外部對(duì)照組。
6.5敏感性分析：
主要通過(guò)控制其他可能的混雜因素、填補(bǔ)缺失值進(jìn)行敏感性分析。所有敏感性分析的結(jié)果與主要分析一致，驗(yàn)證了研究結(jié)果的穩(wěn)健性。
7、總結(jié)
RWD作為藥械臨床評(píng)價(jià)的外部對(duì)照，可為監(jiān)管決策提供進(jìn)一步的證據(jù)支持。為解決研究問(wèn)題、保證結(jié)果真實(shí)可靠，應(yīng)對(duì)外部對(duì)照數(shù)據(jù)的來(lái)源、構(gòu)建和分析采取較嚴(yán)格的措施，詳細(xì)且透明地選擇出外部對(duì)照，最大限度地減少偏倚和混雜。良好的頂層設(shè)計(jì)、高質(zhì)量的外部對(duì)照數(shù)據(jù)、嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)分析方法，是基于RWD的外部對(duì)照提供可信、可操作和可重復(fù)臨床證據(jù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
