筆者從上周末起，就在不斷地思考這個問題，感謝天天燒鍋爐的幾位機械和材料工程師朋友們的不吝賜教，今天終于斗膽提筆了，希望行業(yè)里的大神們輕拍。首先破除一個常見的錯覺，那就是所有金屬都會氧化，包括支架的各類材料如不銹鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金，等等，不是不氧化，只是時機未到。然而這些氧化是否能統(tǒng)稱為“銹”（貶義），仍是一個值得商榷的問題，因為氧化固然有它的不好，但也有它的保護作用。
圖1 鎳鈦合金的氧化公式
圖2 2018年，廣州大學土木工程學院的老師們與The University of Western Australia的研究者，共同發(fā)表“鎳鈦表面氧化及其對熱力學性能的影響”一文，提到在高溫空氣環(huán)境下，鎳鈦金屬的表面氧化以特定的順序形成了不同產物層，這些氧化相關層的形成和下方的貧鈦區(qū)，導致金屬的臨界應力增加與潛熱（lantent heat）顯著降低
對支架有所了解的筒子們應該都曉得，醫(yī)用鎳鈦植入物的定形熱處理大多是在空氣中進行的，僅很少一部分會放在真空或惰性氣體環(huán)境中，以避免氧化。針對激光雕刻支架，我們可以采取拋光或其它前處理方式，來減少熱處理后的氧化層；而對編織支架，處理就會困難一些（甚至有時候干脆就不處理了）；到了瓣膜支架，所有的前處理都必須在手工縫瓣前完成，所以不同設計的支架各有各的工藝需求與特點，但這里的底層邏輯卻仍是相通的。包括拋光在內的所有前處理方式，一方面固然是為了去除氧化層（當然也做不到100%），另一方面也有著去除支架表面雜質，修飾支架表面等其它的功用，甚至還有促進形成一層新生致密氧化膜的作用。
早在1998年，加拿大Ecole Polytechnique de Montreal的研究者們已報道指出，表面氧化似乎有希望提升鎳鈦金屬的耐腐蝕性和生物相容性，他們認為包括電解拋光、熱處理和硝酸鈍化在內的處理方式，均能使金屬表面塑形變性的原生氧化層被去除，代之以新生長的、更均勻的氧化層，從而提高了合金的耐腐蝕性。是故，氧化層的均勻性，而不是其厚度和成分，似乎是影響耐腐蝕性的主要因素。致密的氧化膜反而能阻止鎳離子和鈦離子的析出，但這里主要指的是薄純鈦氧化層，因其相比含鎳氧化物具有更高的耐腐蝕性。
當然，作為鎳鈦支架的研究，這類文章實在太多了，一一看過來也太考驗眼力了，今天，我們還是僅專注于FDA工程師們與Confluent Medical Technologies（這家應該很有名了，當然除它以外的國內外供應商也不少）的工程師們于2017年，共同發(fā)表的“The effects of surface processing on in-vivo corrosion of Nitinol stents in a porcine model”一文。
圖3 本文的第一作者，Stacey J.L.Sullivan博士，機械工程師，F(xiàn)DA科學與工程實驗辦公室應用力學部Oak Ridge Institute for Science and Education (ORISE) 研究員
圖4 Confluent Medical Technologies公司
金屬支架的腐蝕副產物會引起炎癥細胞反應，導致再狹窄；這點對鎳鈦锘植入物尤為重要，因鎳金屬可引起過敏反應、腎毒性和致癌性（當然就支架那點量也太小了，一般還是不會的）。為幫助醫(yī)療器械制造商對金屬支架進行腐蝕性評估，F(xiàn)DA在2021年又更新了一遍指南，時間所限本文中還是前一版，但是體外測試的推薦方法，仍是依據(jù)ASTM F2129（Standard Test Method for Conducting Cyclic Potentiodynamic Polarization Measurements to Determine the Corrosion Susceptibility of Small Implant Devices）的循環(huán)動電位極化標準測試方法（這個中國標準也有，甚至B站的視頻都有，大家感興趣的可自行搜索）。本次研究者們主要評估，鎳鈦合金支架表面開始點蝕時，所需的電壓，也即擊穿電位（Breakdown potential，Eb）（電流快速增加100倍時的電位），一般擊穿電位超過600mV證實植入物的耐腐蝕性能可接受，低于300mV則不可接受。
Confluent Medical Technologies公司提供的鎳鈦锘支架樣品是8*30mm的統(tǒng)一規(guī)格，為研究不同的表面處理方式的區(qū)別，進行了四種獨特的處理：鹽浴熱處理爐熱處理（Salt Pot，SP）、機械拋光（Mechanical Polish，MP）、空氣爐熱處理（Air Furnace）、切割前帶原始氧化層的金屬管（Oxidized Tube，OT），如下圖5，注意不同表面處理的鎳鈦锘支架氧化層厚度（下圖最下面一行小字）由Auger Electron Spectroscopy（Physical Electronics）通過半峰全寬法測定。
圖5 本研究中，不同處理方式支架的制造工藝
將四種支架植入小型豬髂動脈內進行長期研究，每支架組3根，在6個月的植入期間每只豬每天服用81mg阿司匹林和75mg氯吡格雷。6月后處死動物，用基于木瓜蛋白酶的組織消化溶液來去除支架周圍的血管組織，隨后將支架風干儲存以用于腐蝕分析（風干儲存~）。每組支架呈現(xiàn)出了不同的顏色，提示其獨特的氧化層：SP支架氧化層較厚（420nm）表面呈黑色，氧化鈦層下方是富鎳區(qū)域。相比之下，MP支架的薄氧化層（4nm），具有光明、閃亮的金屬外觀，且不存在富鎳層。AF支架具有約130nm的氧化物層，外觀呈金屬藍色，并略微存在富鎳層。OT支架的外觀則暗淡無光，在399nm的氧化鈦層下有一個富鎳區(qū)域。
圖6 不同組支架表面的Auger深度圖，顯示了氧化層的化學成分和其它成分
進一步依據(jù)ASTM F2129進行的點蝕測試表明，SP、MP、AF和OT支架間的動電位行為明顯不同。與SP和OT支架相比，MP支架的靜息電位明顯更高（p＜0.033）；SP支架表現(xiàn)出了最高的耐點蝕特性，其中只有1/14（7%）的支架出現(xiàn)破裂（SP支架氧化層厚度較高）。與之相反，所有AF支架（14/14）都出現(xiàn)了故障；MP支架則具有第二高的擊穿可能性，10/14（71%）的支架出現(xiàn)了擊穿。除AF和OT支架外，每個支架組的擊穿電位間存在統(tǒng)計學差異（p≤0.001）。
圖7 不同支架組的動電位極化曲線，顯示了最小擊穿（灰色虛線）和最大擊穿（黑色實線）
圖8 從ASTM F2129測試中獲得的靜止電位（Er）、擊穿電位（Eb）和過電位（Eb-Er）的95%置信區(qū)間
在非植入動物體內和植入支架的外觀比較中，SP和MP植入支架均未顯示出點蝕的視覺或元素證據(jù)，兩款支架均表現(xiàn)出與非植入時相似的形態(tài)。如下圖9，MP支架始終具有光滑一致的表面，SP支架則相對不那么光滑，內弧面處有細小的表面裂紋，可能是支架壓接和展開過程所致。SP支架非植入與植入的Ni/Ti比率沒有顯著差異（1.12±0.06，n=13 vs 1.11±0.03，n=47；p=0.470），這點，MP支架也相似（1.11±0.01，n=14 vs 1.13±0.04，n=36；p=0.878）。
MP支架是本研究中唯一采用拋光作為最終處理步驟以去除熱處理產生的熱氧化物的支架，盡管它有較廣的擊穿電位范圍，如上圖8，但在體內6月顯示出了良好的耐腐蝕性。與此同時，具有復雜熱氧化物的SP支架，也顯示出了有效防止點蝕的能力，即使存在微裂紋的情況下，SP支架也未觀察到腐蝕，這可能是由于氧化層較厚，而使得裂紋停留在氧化層的緣故。但是，SP的厚氧化物雖有助于抵抗點蝕，但不夠薄以承受引起支架開裂和鎳浸出的壓接應變。
圖9 （左）非植入與（右）植入動物體內的SP和MP支架的代表性電鏡SEM圖像
不幸的是，植入體內的AF支架表現(xiàn)出了明顯的腐蝕區(qū)域；同時在非植入的AF支架表面，觀察到了更明顯的雜質。與未植入的AF支架相比，植入支架的未腐蝕區(qū)域的平均Ni/Ti比率約低了3%（1.12±0.02，n=12 vs 1.08±0.15，n=24；p=0.018），視覺腐蝕區(qū)域則低17-20%（0.89±0.15，n=24；p≤0.001）。AF支架采用常見的加工方法來去除原始管材中的原始氧化物，并去除了激光切割后的熱影響區(qū)，但并沒有拋光/鈍化，類似于第一代激光切割鎳鈦合金支架。
圖10 （左上）非植入與（右上）植入動物體內的AF支架的代表性SEM圖像，放大顯示沿著支架邊緣內弧面的開裂和腐蝕（左下），暴露出基材（右下）
圖11 植入AF支架中，所觀察到的不同腐蝕案例。（a）周圍無裂紋的腐蝕；（b）裂紋驅使氧化物“起泡”；（c）腐蝕形成的“暈圈”；下一排圖為所對應上一圖的放大圖像
圖12 AF支架腐蝕處的高倍放大圖像。（a）氧化層部分完好，裂紋位置出現(xiàn)表面下腐蝕；（b）氧化物從表面完全分層；下一排圖為對應上一圖的背散射電子合成圖像，氧化物顯示為深灰色，裸露的金屬則為亮區(qū)域
最后，非植入的OT支架具有四組中最粗糙的表面，帶有明顯的拉線和劃痕。植入的OT支架出現(xiàn)外表面的大凹坑，這些凹坑滲透進入大量鎳鈦合金材料中，并伴有周圍氧化層中的微坑。在某些區(qū)域，凹坑聚結，幾乎腐蝕了整個支架的寬度。非腐蝕區(qū)域的Ni/Ti比率降低，但沒有顯著差異（1.16±0.10，n=20 vs 1.05±0.31，n=32；p=0.095），凹坑區(qū)域的Ni/Ti比率與未植入支架表面也沒有明顯差異。OT支架是本文研究者們有意識制造的最少加工支架，具有最低的擊穿電位，氧化物層厚度變化非常大（200-1000nm），無法保護植入物免受體內電化學環(huán)境的影響。
圖13 （左）非植入與（右）植入動物體內的OT支架的代表性電鏡SEM圖像
圖14 OT支架中觀察到的深坑點蝕代表性圖像，同樣的，下一排圖為上一對應圖的放大圖像
圖15 OT支架廣泛腐蝕區(qū)域附近的微點蝕（黃色圓圈），下一行為上一對應圖的放大圖像
作為首個比較金屬支架體外和體內腐蝕性能的報道（是的雖然支架誕生了有50多年了~），研究者們證實了擊穿電位＜約200mV的支架顯示出了體內局部腐蝕的證據(jù)，而擊穿電位＞約600mV的支架則沒有。但是本研究的缺陷同時也很明顯，由于臨床支架植入體內的時間往往＞10年，因此目前這些工藝支架的長期耐腐蝕性仍不明，特別是對于本文中表現(xiàn)出優(yōu)異特性、具有厚氧化物層的SP支架。
圖16 不同工藝支架的特征與表現(xiàn)總結
引用文獻：
1. Abdus Mahmud, Zhigang Wu, Junsong Zhang, et al. Surface oxidation of NiTi and its effects on thermal and mechanical properties. Intermetallics 103(2018): 52-62.
2. Paul Johan Hol, Nils R. Gjerdet, Torbjorn Jonung. Corrosion and metal release from overlapping arterial stents under mechanical and electrochemical stress-an experimental study. Journal of the Mechanical Behaviour of Biomedical Materials 93(2019): 31-35.
3. Stacey J.L. Sullivan, Daniel Madamba, Shiril Sivan, et al. The effects of surface processing on in-vivo corrosion of Nitinol stents in a porcine model. Acta Biomaterial 62(2017): 385-396.
4. Christine Trepanier, Maryam Tabrizian, L’Hocine Yahia, et al. Effect of modification of oxide layer on NiTi stent corrosion resistance. John Wiley ＆ Sons, Inc. J Biomed Mater Res. (Appl Biomater) 43: 433-440, 1998.
5. Chun-Che Shih, Shing-Jong Lin, Kwok-Hung Chung, et al. Increased corrosion resistance of stent material by converting current surface film of polycrystalline oxide into amorphous oxide. J Biomed Mater Res, 52, 323-332, 2000.
