生物制品是以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術藥物、微生態制劑、免疫調節劑、診斷制品等[1]。其中，治療用生物制品在近十年來更是逐漸成為全球醫藥產業的發展重心。

全球年銷售排名前10 位的重磅產品中有8 個是治療用生物藥物[2-3]。生物制品潔凈廠房作為生物制品的生產場所,其設計不僅要滿足生物制品本身的特殊工藝要求，同時也要考慮消防法規、節能、人員和環境保護等的要求。因此，生物制品潔凈廠房初步設計需要綜合考慮較多因素。隨著GMP 的實施以及醫藥工業的發展，生物制品潔凈廠房在實際應用過程中暴露出較多問題。部分問題是由于生物制品潔凈廠房設計過程沒有考慮全面造成。本文以保障藥品的質量為出發點，通過2010 年版GMP 的角度對12 家生物制品潔凈廠房初步設計存在問題進行統計、分析，并提出建議。希望為生物制品潔凈廠房初步設計提供參考。

Part1  常見問題概況

12 家生物制品潔凈廠房系統初步設計共發現234 項問題，按照問題出現頻次分類：(1)生產工藝布局方面，如人流、物流不設計不暢等；(2)空氣凈化系統，壓差設置不合理，排風設置不合理等；(3)廠區整體布局不合理，主要表現在廠區選址、布局不當等方面；(4)其他問題，如水系統、電氣系統設置不當等。詳見表1。

Part2  問題分析

一  生產工藝布局方面

從表1 可以看出，生產工藝布局的問題出現的頻次最多，共有162 項，占有69.2 %的比例，這些問題容易直接影響藥品質量。如人流、物流設計不合理，容易造成產品污染、交叉污染及人員串崗的情況。區域規劃不合理，可能對正常生產造成干擾，同時不便于日常監測、觀察等。

1  人流、物流不暢

GMP 規范第四十條要求：廠區和廠房內的人、物流走向應當合理[4]。部分設計人流、物流設計不暢，容易造成混淆、差錯及污染。如灌裝區污物傳出需穿越多個操作間，最后通過物料傳入通道傳出潔凈區，操作不便且易造成污染、交叉污染，應重新設計污物退出路線。部分設計存在操作人員穿越其它操作區的現象，如發酵離心間人員需穿越發酵間和菌體收集間，凍融崗位人員需穿越純化離心間。如此布置不僅會導致操作不便，而且容易造成人員串崗和交叉污染，操作人員應按生產實際定崗，做到人員不穿崗，避免迂回。生物制品潔凈廠房工藝布局應該按生產過程和操作程序布置，做到物順其流、人行其暢，人流物流合理分開[5]。

2  區域規劃不合理

部分設計將關鍵工序布置在車間布局的內部中心位置，如病毒滅活、灌裝等工序，非生產崗位人員(如質量保證人員)需要進入到核心區域才能進行日常監測、觀察，可能會對生產造成干擾。同時，也不利于培養基模擬灌裝、偏差調查等工作的開展。生產車間較理想的設計是長條式流水線操作的設計，但生產企業一般沒有足夠的空間來建造此類廠房。部分設計通過“U 型”布置來達到上述效果：將關鍵工序設置在車間布局的外圍(如圖1)，輔助車間設計在中間，通過這種設計，非生產崗位人員可以通過觀察窗對關鍵工序進行觀察，而不對正常生產造成干擾。同時，前后工序的車間也可以通過“U 型”設計來進行連接，如疫苗制品的原液車間與制劑車間，通過這種設計可以優化人流、物流路線，盡量減少物料的運輸距離。

3  生產設備選型與生產需求不適應

GMP 規范附錄生物制品第四十九條要求：使用二類以上病原體進行生產時，對產生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區[6]。部分設計未考慮有菌(毒)操作區物品的傳出方式，缺乏相應的配套設備。如有菌(毒)操作區生產過程中產生的固體廢物和廢液，可能存在未滅活的病菌。因此在此操作區的所有涉及的物品，如工作服、器具、廢棄的收獲液、CIP站產生的廢水等，均需要經過驗證的方法進行滅活，將生產用病菌殺死后才能離開此區域。固體廢物如不銹鋼器具、工作服等可通過蒸汽高壓鍋消毒滅菌后傳出[7]。不能耐受高溫、高壓的器具，如溫度計、壓力表等精密儀表可選擇汽化過氧化氫滅菌柜(Vaporized Hydrogen Peroxide/VHP)等進行滅菌后傳出，部分設計采用臭氧熏蒸的方式進行滅菌，應評估其是否能達到預期的滅菌效果。

二  空氣凈化系統

空氣凈化系統的主要目的是確保生物制品的環境空氣品質和防止交叉污染。如果藥品生產環境得到妥善的設計、建造、調試、運行和維護，則有助于確保產品的質量，提高產品的可靠性[8]。從表1 可以看出，空氣凈化系統的問題共有45 項，占有19.2 %的比例，如壓差設置不合理，排風設置不合理等。

1  壓差設置不當

GMP 規范第四十八條要求：潔凈區與非潔凈區之間、不同潔凈級別潔凈區之間壓差應不低于10 帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度[4]。部分設計未考慮特殊品種對負壓梯度的要求，存在系統變風量過程(如生物安全柜啟停、備用送/排風機組切換等)引起的壓力梯度波動的問題。通過差值風量控制法調節各房間送風量與排風量的差值來保證各房間的壓力梯度，可較好的解決上述問題[9]。同時，設計要考慮負壓梯度大小與節能的問題。當有較大的負壓時，能夠有效防止致病生物因子氣溶膠的外泄，但建設費用和運營花費較高；相反的，當負壓較小時，極易產生致病生物因子氣溶膠外泄，對生產區及外部都會造成安全問題[10]。

2  排風設置不合理

GMP 規范附錄生物制品 第二十二條要求：有菌(毒)操作區應當有獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得循環使用；來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能應當定期檢查[6]。部分設計病原體操作區的空氣未通過處理后排放，此區域空氣一般采用直排方式處理，不利用回風，且有毒區可盡量靠近動力區設置，以達到節能的目的。

三  廠區整體布局不合理

從表1 可以看出，部分生物制品潔凈廠房初步設計仍然存在廠區整體布局不合理的問題，雖然僅占3.9%的比例，但這類問題在工程實施后不易調整和整改。如選址不當，廠區周圍散發的有害氣體等容易對藥品生產造成污染。廠區內布局不當，生活和輔助區對生產區造成妨礙。說明在整體規劃方面仍存在著較大的漏洞或者缺陷。

1  廠區選址不當

《藥品生產質量管理規范》(2010 修訂，簡稱GMP 規范)第三十八條要求：廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護[4]。部分初步設計選址不合理，如某企業選址位于石化工業區的附近，石化工業散發的有害氣體等容易對藥品生產造成污染。生物制品生產企業在廠區選址時，應遠離散發大量粉塵和有害氣體的場所，避免散發的有害氣體等容易對藥品生產造成污染。藥品生產企業廠區選址是藥品生產規劃的第一步，企業應綜合考慮自身發展及區域規劃方向等因素，避免在廠區籌建時就存在先天不足的情況。

2  廠區內布局不當

GMP 規范第四十條要求：生產、行政、生活和輔助區的總體布局應當合理，不得互相妨礙[4]。部分初步設計在生產區內設有綜合活動樓、飯堂等配套設施，應適當增設間隔措施，使廠區內生產區和生活區分開，不互相影響。另外，部分設計只有一個主細胞庫，沒有考慮備用主細胞庫。《生物制品生產檢定用動物細胞基質制備及檢定規程》要求：主細胞庫和工作細胞庫應分別存放。每一個庫應在生產設施內至少2 個不同的地點或區域存放[1]。主細胞庫作為生物制品的起始物料，是生物制品上市前臨床評價及上市后研究的物質基礎，研究過程漫長且復雜，因此主細胞庫是生物制品生產企業生存和發展基礎。企業應加強對主細胞庫的保護，確保主細胞庫在發生停電、火災等應急情況時，能夠采取有效的應對措施。

四  其他

其他的問題共有18 項，占比7.7 %，主要涉及排水系統問題及電氣系統問題，如有毒區廢水處理考慮不周，配電柜、消火栓等設置不合理等問題。

1  水系統方面

水是很多生物制品的載體，一旦受到污染，后果將不堪設想[11]。部分設計未考慮注射用水制備、儲存必須要防止微生物的滋生和污染的要求，例如注射用水可采用70 ℃以上保溫循環[4]，在制備后規定時間內使用。同時，為保障生物安全，有毒區的廢液在處理前必須經過滅菌處理，如在地下室設置了廢液滅活間，將排水管道分別接入廢液滅活間的滅活罐，經滅活處理后排至廠區污水處理站，再經處理后排放。

生物制品生產企業的公用系統，如水系統、供氣系統等，在系統排空后，管道內會形成空氣通路，病毒、致病菌可以通過管路污染其他系統及環境，應防止病毒、致病菌通過這種途徑污染其他系統及環境措施。另外，有毒區和無毒區的公用工程系統供給時管路宜盡量分開，防止交叉污染[12]。

2  電氣系統方面

GMP 規范第七十九條要求：設備的維護和維修不得影響產品質量。車間內生產設備的日常維護和維修是保證藥品質量不可缺少的一部分，但日常維護和維修可能會對車間內環境造成不良影響，甚至影響產品質量。部分設計將配電柜、消防栓等設置在潔凈區內，不便于日常維護和維修。在滿足消防、行業規范等前提下，配電柜、消火栓等應盡可能設置在非潔凈區和無毒區[13]。

此外，部分設計中存在較多管線組織外露的問題，不便于潔凈區內清潔維護。潔凈車間內的管線組織應該與各類機房的布置一起規劃，采取不同的隱蔽措施。如管道豎井作為各類管線豎向集中空間, 應盡量毗鄰機房布置。技術夾層作為管線水平分散空間, 要為管線的穿行及檢修提供足夠的空間[13]。

Part4  小結

生物制品潔凈廠房由于其生產品種的特殊性，決定了工藝流程設計的復雜性和公用系統的特殊要求。這些特性對生物制品潔凈廠房初步設計提出了較高的要求，除了滿足生產工藝要求的基礎外，還要考慮生物安全、消防、環保規范等因素。生物制品生產企業應與設計方充分溝通，使設計方全面了解生產過程、項目的定位及生產企業的特殊要求。按照生產過程和操作程序，科學、合理地進行平面布局和設備布置，最大限度地減少差錯和交叉污染，在設計過程中不斷地探索、分析和總結，設計出更優化的方案。