與活體器官、動(dòng)物模型以及人體臨床試驗(yàn)相比，具有仿生結(jié)構(gòu)的三維組織器官模型在體外手術(shù)訓(xùn)練和生物醫(yī)學(xué)設(shè)備測試等應(yīng)用至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈儾粌H真實(shí)地反映了生物體的生物結(jié)構(gòu)、形態(tài)和生理微環(huán)境，而且具有成本低、符合倫理道德、易于操作等優(yōu)點(diǎn)。然而，迄今為止體外仿生組織器官模型的制造和應(yīng)用仍面臨許多未解決的挑戰(zhàn)。一方面，傳統(tǒng)注模技術(shù)所制造的器官模型缺乏精準(zhǔn)仿制生物器官復(fù)雜結(jié)構(gòu)特性的能力。另一方面，目前的器官模型無法精確模擬生物體的理化特性，例如柔韌性、粘彈性以及潤濕性等。上述問題表明，目前的組織模擬材料和工程技術(shù)難以制造與人體軟組織機(jī)械特性、理化微環(huán)境和仿生結(jié)構(gòu)均匹配的器官模型，這對目前的仿生軟組織器官模型仍然是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。
基于此，中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所劉維民院士/王曉龍研究員團(tuán)隊(duì)在Advanced Functional Materials上發(fā)表文章Engineering Tridimensional Hydrogel Tissue and Organ Phantoms with Tunable Springiness，如圖1所示，提出了一種基于共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和金屬配位網(wǎng)絡(luò)的雙交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)策略來制備剛度可調(diào)的彈性水凝膠，其彈性水凝膠的彈性模量（軟硬度）可以通過調(diào)節(jié)水凝膠組分和金屬配位鍵的密度，使其從幾千帕到幾百千帕之間靈活調(diào)控來匹配不同的生物軟組織；同時(shí)借助數(shù)字光處理3D打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)了各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜、保真度高、機(jī)械可調(diào)的濕滑水凝膠軟組織器官三維結(jié)構(gòu)的一體化成型，且這些水凝膠軟組織器官模型具有復(fù)雜的內(nèi)部通道和腔體結(jié)構(gòu)、血管化的組織結(jié)構(gòu)、逼真的解剖結(jié)構(gòu)等。這些機(jī)械精確可調(diào)的仿生水凝膠軟組織器官模型在外科手術(shù)訓(xùn)練、醫(yī)療設(shè)備測試和器官芯片等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景。
圖1 彈性雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠的設(shè)計(jì)及濕滑水凝膠軟組織器官模型的制造
如圖2所示，利用多種可調(diào)剛度的彈性水凝膠來匹配天然軟組織的機(jī)械特性，并結(jié)合數(shù)字光處理3D打印技術(shù)制造了大腦、支氣管、肺、肝臟、心臟、胃、腎臟以及腸等具有高保真度和三維復(fù)雜結(jié)構(gòu)的水凝膠組織器官模型。此外，這些水凝膠軟組織器官模型具有結(jié)構(gòu)復(fù)雜的腔體、可灌注的微通道以及異質(zhì)結(jié)構(gòu)。
圖2 剛度與天然軟組織特性相匹配的濕滑水凝膠仿生組織器官模型
如圖3所示，3D打印的水凝膠器官模型具有復(fù)雜的內(nèi)部通道和腔體結(jié)構(gòu)，以及更接近于天然心臟器官的外部逼真解剖結(jié)構(gòu)。此外，這些類組織彈性水凝膠還具有可調(diào)控的粘彈性，且與各種活組織器官的粘彈性非常相似。
圖3 濕滑水凝膠軟組織器官模型的解剖細(xì)節(jié)及粘彈性能
人體組織器官含有許多復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。如圖4所示，在彈性水凝膠基質(zhì)內(nèi)制造了許多具有可調(diào)管狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的流體多通道網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。此外，在彈性水凝膠中設(shè)計(jì)和制造了具有曲折的仿生多支叉血管網(wǎng)絡(luò)和不規(guī)則分叉和大小通道的仿生樹突狀血管網(wǎng)絡(luò)。
圖4 彈性水凝膠基質(zhì)中制造的流體通道網(wǎng)絡(luò)和仿生多血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)
由于水凝膠基的濕滑組織器官模型可以重構(gòu)與天然血管相似的微環(huán)境。如圖5所示，設(shè)計(jì)的具有復(fù)雜曲折腦動(dòng)脈和濕滑特性的3D打印水凝膠人腦模型可作為模擬血管內(nèi)介入治療的有效仿真平臺，其為血管內(nèi)介入治療領(lǐng)域解決一些臨床和技術(shù)挑戰(zhàn)開辟創(chuàng)新新型道路。
圖5 3D打印濕滑水凝膠仿生器官模型的體外導(dǎo)絲介入演示
相關(guān)研究工作目前以“Engineering Tridimensional Hydrogel Tissue and Organ Phantoms with Tunable Springiness”為題目發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上，文章第一作者為中國科學(xué)院大學(xué)博士生劉德勝，通訊作者為中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所特別研究助理蔣盼博士、王曉龍研究員、劉維民院士。
該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中國科學(xué)院“西部之光”交叉創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目、甘肅省科技計(jì)劃項(xiàng)目等的支持。
