為及時滿足國內臨床用藥需求，國家衛生健康委員會分別于2019年10月、2021年2月發布2批《鼓勵仿制藥品目錄清單》。檢索并整理了《鼓勵仿制藥品目錄（第二批）》納入品種的適應證、批準文號數量、臨床試驗登記等信息，結合美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的生物等效性研究個藥指南，對目錄中涉及的相關品種生物等效性研究要求進行梳理，結合品種特征與生物等效性研究要求進行了初步分析，以期為國內研究機構及企業開展相關研究提供科學依據與參考。
仿制藥在我國醫藥衛生事業中發揮重要作用。2019年6月，國務院辦公廳發布的《關于印發深化醫藥衛生體制改革 2019 年重點工作任務的通知》［1］，在國家層面正式提出制定鼓勵仿制藥品目錄要求；同年10月，國家衛生健康委員會（簡稱國家衛建委）正式發布《關于印發第一批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［2］，共納入 33 個品種，首次提出我國臨床急需、鼓勵仿制的品種清單；2021年2月，國家衛健委正式發布《關于印發第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》，共納入17個品種。
本文首先對我國鼓勵仿制藥品目錄相關政策進行梳理；而后，檢索并整理了《關于印發第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［3］納入品種的適應證、批準文號數量、臨床試驗登記等信息；結合美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的《生物等效性研究個藥指南》，對目錄中涉及品種的生物等效性研究要求進行梳理；最后，結合涉及品種的相關特征與生物等效性研究要求從批準文號數量、適應證情況、臨床試驗進展等方面提出分析。以期為國內研究機構及企業開展納入品種的相關研究提供科學依據與參考，進一步滿足國內臨床用藥需求。
一、鼓勵仿制藥品目錄政策梳理
1.1 政策沿革
2017 年 10 月，國務院發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》［4］，首次在國家層面提出了降低仿制藥專利侵權風險，鼓勵仿制藥發展；明確定期發布專利權到期、終止、無效且尚無仿制申請的藥品清單，引導仿制藥研發生產，提高公眾用藥可及性。這是近年來我國鼓勵仿制藥品目錄清單政策的雛形和開端。
2018 年，國務院發布《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》［5］，正式提出制定鼓勵仿制藥品目錄，同時文件中進一步明確，由國家衛健委、國家藥品監督管理局會同相關部門制定，定期在國家藥品供應保障綜合管理信息平臺等相關平臺發布，并實行動態調整。同年 12 月，國家發展和改革委員會、衛生健康委員會、藥品監督管理局等12部委聯合發布《關于印發加快落實仿制藥供應保障及使用政策工作方案的通知》［6］，再次強調要制定鼓勵仿制藥品目錄，并首次劃定了時間表，標志著這一政策正式進入落地階段。
2019 年，國務院辦公廳發布的《關于印發深化醫藥衛生體制改革 2019年重點工作任務的通知》［1］強調，于 2019年 6月底前發布首批鼓勵仿制藥品目錄。隨即，國家衛健委發布《關于第一批鼓勵仿制藥品目錄建議清單的公示》［7］，公示稿共涉及 34 個品種；10月初，《關于印發第一批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［2］正式發布，共納入 33 個品種。2020 年 12月，國家衛健委發布《關于第二批鼓勵仿制藥品目錄建議清單的公示》［8］，公示稿共涉及 19 個品種；2021年2月，《關于印發第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［3］正式發布，共納入17個品種。
1.2 目錄納入原則及相關情況
鼓勵仿制藥品目錄納入的原則，主要參考《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》［5］以及《關于印發加快落實仿制藥供應保障及使用政策工作方案的通知》［6］等文件確定，具體需符合以下條件之一［9］：（1）臨床必需、療效確切、供應短缺；（2）重大傳染病防治和罕見病治療所需；（3）處置突發公共衛生事件所需；（4）兒童使用；（5）專利到期前一年尚未提出注冊申請的藥品等。
目錄更新頻率方面，自 2019 年起，每 2 年發布一批仿制藥品目錄，實行動態調整。配套政策方面，將鼓勵仿制藥品目錄內的重點化學藥品、生物藥品關鍵共性技術研究列入國家相關科技計劃年度項目。對仿制企業而言，仿制納入鼓勵仿制藥品目錄的藥品，有資格進行藥品上市申請的優先審評審批，亦有利于加快目錄相關品種仿制藥的上市速度。
二、鼓勵仿制藥品目錄（第二批）品種特征及FDA生物等效性研究個藥指南
2.1 目錄納入品種特征與臨床試驗登記情況
根據《關于印發第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》［3］中涉及品種情況，經檢索國家藥品監督管理局藥品監管數據共享平臺（含進口及國產）、國家藥品監督管理局藥審中心藥物臨床試驗登記與信息公示 平 臺（http：//www. chinadrugtrials. org. cn/index.html），從適應證、劑型、有效準文號數、藥物臨床試驗登記情況等（截至2022年9月15日），對涉及的17個品種逐一進行梳理，見表1。
2.2 目錄品種FDA生物等效性研究個藥指南梳理
按 照 美 國《 聯 邦 規 章 典 集 》（CFR）第 21 篇320.24，不同類型的證據可用于建立藥品一致的生物等效性方法，包括體內研究、體外研究或兩者均有。體內生物等效性研究是仿制藥研發和審批過程中必要的組成部分，一般指在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和的吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。常規生物等效性研究通常是在健康受試者中開展，采用單劑量、雙線交叉研究設計，分析活動的生物體液樣本，得到藥品濃度和藥動學測量指標，例如藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）；采用雙單側檢驗法對生物等效性參數AUC、Cmax進行統計學分析，確定受試制劑和參比制劑給藥后估計的測量指標的均值是否相當。如果兩種藥品的AUC、Cmax的幾何平均數比率（GMR）的90% 置信區間落在 80.00%～125.00% 內，通常判定兩藥品生物等效［10］。美國 FDA 自 2010 年 6 月開始陸續公布和更新《特定藥物的生物等效性指導原則》，目前已累計發布了 2 032個特定藥品生物等效性指導原則，為我國化學仿制藥一致性評價以及仿制藥的開發提供了指導與參考［11-12］。鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及品種 FDA 生物等效性研究個藥指南見表2［13-27］。
三、鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及品種淺析
3.1 目錄品種批準文號及適應證情況
鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及品種共 17 個品種（19個劑型品種）、28個品種規格。從國內現有批準情況看，按照劑型品種梳理，其中國內尚無批準文號的品種 15個（占比 78.9%）、國內已有批準文號 1至 2個的品種 2個（占比 10.5%）、國內已有批準文號4～7個的品種2個（占比10.5%）。可以看出涉及的大多品種尚無批準文號，其中僅米拉貝隆緩釋片批準文號為 7 個，其中 4 個文號為原研廠家的原研進口產品，3個文號近2年批準的國內仿制藥。劑型分布方面，19個劑型品種中口服制劑 13個、吸入制劑3個、注射劑3個。適應證方面，鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及的 17 個品種中，神經及精神系統藥物 7 個，呼吸系統藥物 3 個，消化系統藥物 2 個，內分泌系統藥物 2個 ，抗腫瘤藥物、泌尿系統藥物以及罕見病藥物各1個。參比制劑發布方面，截至 2022 年 9 月 15 日，本目錄涉及的 19 個劑型品種中，16 個已發布參比制劑，氟替美維吸入粉霧劑、瑪莫瑞林口服溶液、他司美瓊膠囊尚未發布參比制劑。
3.2 目錄品種臨床試驗進展
從 臨 床 試 驗 開 展 情 況 看 ，鼓 勵 仿 制 藥 品 目錄（第二批）涉及的 19 個劑型品種，可分為以下幾類 ：（1）尚 無 臨 床 試 驗 登 記 的 品 種 5 個（ 占 比26.3%），且涉及品種均未在國內批準上市；（2）臨床試驗正在進行的品種 2 個（占比 10.5%），涉及用于慢性阻塞性肺疾病氟替美維吸入粉霧劑和用于成人慢性特發性便秘普卡那肽片；（3）已由研究機構完成臨床試驗品種 12個（占比 63.2%），其中用于成年膀胱過度活動癥（OAB）患者尿急、尿頻和/或急迫性尿失禁的對癥治療的米拉貝隆緩釋片、用于治療不宜口服降壓藥或口服降壓藥無效的高血壓的氯維地平注射用乳劑均已完成10項及以上臨床研究，有望及時滿足臨床需求。
3.3 目錄品種FDA個藥生物等效性研究要求
經檢索、梳理FDA已發布的生物等效性研究個藥指南，鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及的19個劑型品種，15 個品種已發布個藥指南，明確提出了仿制研究開展生物等效性試驗或體外研究的具體要求；初步分析其他 4 個品種屬溶液型注射劑或口服溶液劑，不適用于開展生物等效性研究。
參考 FDA 已發布的個藥指南的研究類型與試驗設計看，2 個吸入粉霧劑需開展體內臨床終點生物等效性研究與體外研究；氯維地平注射用乳劑則僅需開展體外與參比制劑的對比研究；對于固體口服制劑，大多需開展空腹與餐后進行單劑量、兩交叉體內生物等效性試驗，他司美瓊膠囊及 2 個吸入粉霧劑則僅需開展空腹條件下單劑量、兩交叉體內生物等效性試驗。從生物等效性試驗受試者納入情況看，大多數品種需采用健康男性和女性開展研究，而對于普卡那肽片，則建議采用患者作為受試者開展研究；待測物方面，大多數品種選擇血漿中的活性成分為生物等效性試驗的待測物。
四、結語
為進一步貫徹落實黨中央國務院關于醫療器械藥品審評審批制度改革，新版《藥品注冊管理辦法》［28］已于2020年7月1日正式實施，其中單獨設計藥品加快上市注冊程序相關內容，就具有明顯臨床價值的創新藥、仿制艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病及罕見病等疾病的臨床急需藥品實行優先審評審批，彰顯出國家支持以人民健康為中心、以臨床價值為導向，持續推進藥品技術進步的決心。國家衛健委發布的《關于印發第二批鼓勵仿制藥品目錄的通知》對第一批鼓勵仿制藥品目錄清單做了進一步補充與完善［29］，為國內藥物研究機構指明了產品開發的方向。
經梳理、對比可見，鼓勵仿制藥品目錄（第二批）涉及的19個劑型品種中17個品種（占比89.4%）國內現有批文在 3個及以下，且其中的 15個劑型國內尚未批準產品上市；19個劑型品種中的5個（占比26.3%）品種尚無研究機構開展相關臨床試驗登記與研究；生物等效性研究方面，19 個制劑品種中的15個FDA已發布個藥指南，明確提出了開展生物等效性試驗或體外研究的具體要求；參比制劑方面，我國已發布目錄涉及 19個劑型品種的 16個已發布參比制劑。希望國內外研究機構及企業開展相關研究，積極開發、申報，及時滿足國內臨床需求，進一步提升患者的獲得感與幸福感。
