剛剛，中國器審發布《整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料技術審評要點（試行）（試行）》，全文如下：
整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料技術審評要點（試行）
本要點旨在為藥品監管部門對整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行該類產品的注冊申報提供參考。
本要點系對整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。注冊申請人還可依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
本要點是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本要點。
本要點是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本要點相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本要點適用于不含非人膠原蛋白氨基酸序列的重組人源化膠原蛋白制備的整形美容用注射材料，其他類型重組膠原蛋白制備的產品參考本要點適用部分。
二、注冊審查要點
注冊申報資料宜符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監管信息
1.管理類別
依據《醫療器械分類目錄》，整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料的管理類別為Ⅲ類，分類編碼13-09-02。
2.注冊單元劃分
申報產品的注冊單元劃分原則上應符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素。可考慮劃分為不同注冊單元的情況舉例：
（1）不同的重組人源化膠原蛋白型別。
（2）不同的重組人源化膠原蛋白氨基酸序列。
（3）不同的注射材料劑型，如溶液、凍干粉、凝膠等。
（4）膠原蛋白結構等材料特征不同而導致產品性能指標差異較大時，建議劃分為不同的注冊單元。
（二）綜述資料
1.器械及操作原理描述
（1）產品名稱
產品名稱需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》及《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》等相關文件的要求。進口產品的英文/原文名稱應與境外申請人注冊地或者生產場所所在國家（地區）取得的醫療器械主管部門允許該產品上市銷售的上市證明性文件一致。
（2）需描述產品工作原理、作用機理，預期與人體接觸部位、注射解剖層次、作用時間，多次重復注射情況等。若存在物理填充以外的功能，請詳述其相關作用機理。
（3）產品結構、組成及材料
明確整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料所有部件的情況，如注射器及注射針的規格、數量。分別明確產品各部件所采用的滅菌方式。提供產品各部件的結構圖示（包括注射器等推注工具），并給出注射針頭局部細節圖示。
詳述產品各部件所用原材料（包括任何生產過程中加入的成分等）的中文化學名稱、化學結構式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號（若有）、在產品中發揮的功能和作用。對于預期與人體接觸原材料，若原材料外購，需明確原材料供應商并提供質量標準及測試報告。注射用水宜符合現行的《中華人民共和國藥典》。若預裝器材屬于已上市的醫療器械或藥包材產品，請提供相關證明文件。
詳述重組人源化膠原蛋白的型別、基因序列及結構特征。
2.型號規格
提供產品各型號規格的劃分依據，明確各型號間的異同點。明確產品型號、規格信息中字母、數字、符號等內容的含義。進口產品的型號規格應與境外上市證明性文件保持一致。
3.包裝說明
明確各級包裝的交付狀態（無菌/非無菌）及滅菌方式。提供各級包裝的示意圖。提供無菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。
4.適用范圍和禁忌證
具體產品的適用范圍及禁忌證需根據臨床評價資料進行規范，綜合產品性能特點、使用部位進行確定。適用范圍一般情況描述為：該產品適用于注射到××（組織解剖層次）以糾正××（具體部位）皺紋。
（三）非臨床資料
1.產品的風險管理資料
根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，對產品的原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環節，從生物學危害、環境危害、有關使用的危害、由功能失效、維護、老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。
2.產品技術要求
整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料參考的主要相關國家標準及行業標準舉例見參考文獻部分（未標明年代號表示應參照最新標準），同時產品技術要求需按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求進行編制。
（1）產品型號規格及其劃分說明
明確產品型號規格，闡明各型號規格間的區別及劃分說明，型號規格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。
（2）性能指標
產品性能指標可參考附件的表1制定，對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。注冊申請人需依據具體產品的特性確定各性能指標是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。如產品有特定設計，注冊申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標，適用時并將其列入產品技術要求。注冊申請人需開發相關的檢測方法保證產品技術要求中的項目采用成品進行測試，若現有技術不能在成品上檢測該項目，則提供使用中間品或原材料開展該項目的研究資料，同時需要論證產品技術要求中其他替代項目支持了相關的功能性或安全性。
（3）檢驗方法
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法。對于相關國家標準/行業標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法可以產品技術要求附錄形式進行說明。
（4）附錄
建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及材料信息，內容及形式可參考綜述資料部分。
3.產品檢驗報告
提供檢驗樣品型號規格的選擇依據。所檢驗型號規格需為能夠代表本注冊單元內所有型號規格的典型產品。若一個型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規格產品進行補充性檢驗。
4.產品性能研究
4.1說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，需提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，需提供相應的依據、理論基礎及方法學驗證資料，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性。
4.2對于整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料，性能研究項目包括但不限于附件一表1中所列項目。注冊申請人需根據具體產品特性，考慮增加其他適用的性能研究項目。對于附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。性能研究優先采用終產品，選擇典型型號規格。研究項目所用樣本數量宜適當，同時結合風險和傷害情況等因素確定數量，適用時對驗證結果進行統計學分析。
4.3對部分性能研究項目的說明
4.3.1提供產品原材料的選擇和配方確定的過程、依據及相關研究資料，包括除物理填充作用外選用重組人源化膠原蛋白材料的依據，與該材料特性的關聯性分析。詳述各原材料在同類產品中的應用情況。對于首次應用于整形美容用重組人源化膠原蛋白注射的材料或組分，提交相關毒理學數據分析、在相關醫療器械的臨床應用史等安全性評價資料。
4.3.2對人源化膠原蛋白的降解代謝機制及特性進行研究，提供產品體內降解周期的研究資料，提供產品及其降解產物在體內代謝情況的支持性資料。動物體內降解試驗中，產品注射的具體組織解剖層次宜與實際臨床應用的情形相同。
4.3.3若申報產品具有特定功能，需對其進行驗證并提供研究資料，如促進細胞黏附、增殖、生長、分化等對細胞-膠原蛋白相互作用方面的評價。
4.3.4提供產品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個體最大用量、補充注射的最大用量、兩次注射的最短間隔時間等，提供確定依據及相關的研究資料。
4.3.5對凍干纖維等固體重組人源化膠原蛋白進行掃描電鏡觀察。
5.生物學特性研究
根據YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》描述的風險管理過程進行生物學風險評定，識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風險管理的生物學評價流程圖。
整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料類產品屬于與組織持久接觸的植入性醫療器械，需參照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》進行生物學評價，需考慮的生物相容性風險包括但不限于：細胞毒性、遲發型超敏反應、皮內反應、遺傳毒性、皮下植入反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、材料介導的致熱性（可提供原材料及終產品的化學表征、毒理學風險評估等評價資料，證明申報產品不含已知致熱性物質；如果評價過程中發現含有引起過致熱性反應的物質和/或未知其致熱潛能的新化學成分或物質，需要對該成分或物質的致熱性進行進一步評價，或者對終產品進行熱原試驗）。
若已對人源化膠原蛋白原材料進行過充分的生物相容性研究，可提供原材料與終產品在生物學風險影響因素方面的差異分析（如加工工藝、無菌控制方法等方面），并提供膠原蛋白原材料的生物學試驗資料，評估豁免生物學試驗的可行性。
6.生物安全性研究
基于目前科學認知水平，重組人源化膠原蛋白病毒傳播的風險較低，生物安全性主要關注免疫原性安全性研究。需要注意的是，用傳統免疫原性試驗方法來評價重組人源化膠原蛋白往往有困難。例如由于高度的種屬特異性，由基因工程技術所制備的蛋白質或肽類往往會在人體以外的其它宿主中產生免疫應答，其生物學效應有所改變，并可能形成免疫復合物而導致有毒性反應，從而出現與人體安全性無關的反應結果。
（1）免疫毒理學評價
當產品的免疫原性風險與已上市產品無可比性，且無充分的文獻、數據評價其免疫原性，需進行免疫毒理學試驗研究。通過免疫毒理學試驗，對炎癥反應、免疫抑制、免疫刺激、超敏反應以及自身免疫進行評價，評估免疫系統改變導致的潛在人體不良事件。
免疫毒理學可通過流式細胞術（FCM）、酶聯免疫吸附法（ELISA）、組織病理切片等方法測定，試驗方法可考慮結合生物學試驗、體外T淋巴細胞轉化試驗等，申請人應對選用檢測方法的適用性進行評價，采用非標方法時應進行方法學驗證。可參考GB/T 16886.20《醫療器械免疫毒理學試驗原則和方法》選擇進行功能性或非功能性免疫毒理學試驗。
若用動物進行免疫學試驗，可能因為動物模型與人體臨床應用之間的種屬差異，帶來試驗數據及結果的局限性，宜對人體臨床評價獲得的免疫學評價數據及動物模型獲得的免疫評價數據進綜合評價分析。
（2）免疫原控制及免疫化學檢驗
為降低免疫原性風險，在產品設計及生產工藝中一般需采取相應風險控制措施，包括宿主細胞選擇，蛋白提取、蛋白純化等過程。申請人需明確產品的制備工藝，提供涉及產品免疫原性/免疫反應的風險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。申請人需對重組人源化膠原蛋白類終產品中可致免疫原性的各種物質的殘留量進行測試，提供相關研究資料。
7.滅菌工藝研究
明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。若終產品不能耐受終端滅菌工藝，需提供依據及不能耐受的驗證資料。如滅菌使用的方法容易出現相關衍生物的殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
8.動物試驗研究
參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進行動物試驗。
對于經決策需開展動物試驗的，參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》設計并開展動物試驗，提供規范的相應研究目的的動物試驗研究資料，如動物體內降解代謝的研究資料等。
9.穩定性研究
注冊申請人需提供貨架有效期、使用穩定性、運輸穩定性研究資料。
貨架有效期驗證資料可參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》提供，一般包括器械自身性能測試和包裝系統性能測試兩個方面。對于不同包裝形式的產品需考慮分別提供驗證資料。整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料的產品性能測試建議在實時老化條件下開展，申請人需根據產品的實際運輸和儲存條件確定適當的溫度、濕度、光照等條件。若產品運輸過程中器械性能可能發生變化，進而影響產品貨架有效期，建議合并模擬運輸及實時老化存放后開展產品的性能穩定性研究。
10.證明產品的安全性、有效性的其他研究資料
對于以醫療器械作用為主的添加藥品成分的整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料類產品，需按照藥械組合產品的相關法規及《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》、《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》提供相應資料。
（四）臨床評價資料
整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料不屬于《免于臨床評價醫療器械目錄》描述范圍的產品，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》及相關文件要求提交臨床評價資料。
注冊申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》決策是否需要開展臨床試驗，若申報產品開展臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。
（五）產品說明書和標簽樣稿
產品說明書和標簽樣稿需按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求制訂，還需符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關規定。此外需注意：
1.說明書中需注明“該產品僅限于在國家正式批準的醫療機構中由具有相關專業醫師資格的人員，經生產廠家或其委托/指定機構的專業培訓并獲得培訓合格證書后，嚴格按照產品使用說明書的要求進行使用”。
2.產品適用范圍需與臨床驗證過的范圍一致，需明確注射的具體解剖部位和適應證，兩者需相對應。
3.說明書中需明確具體的產品建議用量/頻率信息，包括單次單處最大用量、單次個體最大用量、補充注射的最大用量、兩次注射的最短間隔時間等，需與臨床前研究資料和臨床評價資料一致。如果缺乏產品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產品進行多次注射的安全性未經驗證”。
4.說明書中需說明多數患者維持有效的時間（需與臨床試驗中主要有效性指標一致）。
5.對于臨床試驗中涉及的禁忌證或注意事項需在說明書中給予提示。建議在說明書中給出臨床試驗結果概述，包括觀察到的不良事件情況及發生頻次，與器械的相關性及判定標準和方法等。
6.產品貨架有效期、保存及運輸條件需與研究資料一致。
7.說明書中需明確藥械組合產品中所含藥品成分相關的內容，如注意事項、警告等。
8.說明書中不應含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內容。
三、參考文獻
[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].
[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].
[3]國家食品藥品監督管理總局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].
[4]國家藥品監督管理局:醫療器械通用名稱命名指導原則:國家藥品監督管理局通告2019年第99號[Z].
[5]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:國家藥監局公告2021年第121號[Z].
[6]國家食品藥品監督管理局.醫療器械分類目錄:國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號[Z].
[7]國家食品藥品監督管理局.醫療器械注冊單元劃分指導原則:總局通告2017年第187號[Z].
[8]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監局通告2022年第8號[Z].
[9]國家藥品監督管理局.重組膠原蛋白生物材料命名指導原則:國家藥監局通告2021年第21號[Z].
[10]GB/T 16886,醫療器械生物學評價 系列標準[S].
[11]《中華人民共和國藥典》[S].
[12]YY/T1849-2022,重組膠原蛋白[S].
[13]YY/T** ,重組人源化膠原蛋白[S].
[14]YY/T 0316,醫療器械 風險管理對醫療器械的應用 [S].
[21]國家藥品監督管理局:醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則:國家藥監督局通告2021年第75號[Z].
[22]國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心.無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則:國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心2022年第12號[Z].
附件
建議的性能研究項目
|
序號 |
建議的性能研究項目 |
是否列入產品技術要求 |
是否列入性能研究資料 |
是否列入貨架有效期驗證 |
備注 |
|
重組人源化膠原蛋白性能 |
|
一般性要求 |
|
1. |
外觀（包括可見異物） |
是 |
/ |
是 |
/ |
|
2. |
裝量-上限及下限 |
是 |
/ |
是 |
/ |
|
3. |
體外降解-上限及下限 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
4. |
無菌 |
是 |
/ |
是 |
/ |
|
物理性能要求 |
|
5. |
水溶解性/鹽溶解性 |
是 |
是 |
/ |
/ |
|
6. |
滲透壓摩爾濃度-上限及下限 |
是 |
是 |
是 |
|
|
7. |
動力黏度-上限及下限 |
是 |
是 |
是 |
適用于凝膠類產品 |
|
8. |
推擠力-上限及下限 |
是 |
是 |
是 |
/ |
|
9. |
熱穩定性 |
/ |
是 |
是 |
|
|
10. |
纖維質量/多孔網狀結構 |
/ |
是 |
是 |
/ |
|
化學性能要求—鑒別及成分定量 |
|
11. |
總蛋白含量-上限及下限 |
是 |
是 |
是 |
/ |
|
12. |
純度-下限 |
是 |
是 |
是 |
/ |
|
13. |
藥物等有效成分的含量-上限及下限 |
是 |
是 |
是 |
適用于添加藥物等有效成分的產品 |
|
14. |
分子量 |
是 |
是 |
是 |
/ |
|
15. |
等電點 |
是 |
是 |
是 |
/ |
|
16. |
氨基酸序列確認 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
17. |
肽段覆蓋率（氨基酸序列覆蓋度） |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
18. |
末端氨基酸序列 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
19. |
肽圖 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
20. |
巰基和二硫鍵 |
/ |
是 |
/ |
若基因序列存在半胱氨酸殘基時 |
|
21. |
消光系數 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
22. |
電泳圖型 |
/ |
是 |
是 |
/ |
|
23. |
液相層析圖譜 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
化學性能要求—結構表征 |
|
24. |
氨基酸異質性分析 |
脫酰胺化、氧化、糖譜/糖基化修飾等 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
25. |
脯氨酸羥基化 |
/ |
是 |
/ |
|
|
26. |
高級結構分析 |
圓二色（CD）光譜 |
/ |
是 |
是 |
|
|
27. |
微量差示掃描量熱譜 |
/ |
是 |
是 |
|
|
28. |
紅外光譜 |
/ |
是 |
是 |
|
|
29. |
拉曼光譜 |
/ |
是 |
是 |
|
|
化學性能要求—雜質控制相關 |
|
30. |
重金屬總量-上限 |
是 |
是 |
/ |
/ |
|
31. |
微量元素-上限 |
是 |
是 |
/ |
砷（As）、汞（Hg）、鉛（Pb）、鉻（Cr）、鎘（Cd）、銅（Cu）、鉬（Mo）、鐵（Fe）、鎳（Ni） |
|
32. |
細菌內毒素-上限 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
33. |
外源性DNA殘留量-上限 |
是 |
是 |
/ |
|
|
34. |
大腸桿菌蛋白質殘留量-上限 |
是 |
是 |
/ |
適用于大腸桿菌發酵制備的重組膠原 |
|
35. |
酵母蛋白質殘留量-上限 |
是 |
是 |
/ |
適用于酵母發酵制備的重組膠原 |
|
36. |
CHO細胞蛋白質殘留量-上限 |
是 |
是 |
/ |
/ |
|
37. |
殘余抗生素含量-上限 |
是 |
是 |
/ |
/ |
|
38. |
殘余抗生素活性 |
是 |
是 |
/ |
/ |
|
39. |
肽聚糖 |
是 |
是 |
/ |
若重組人源化膠原蛋白的生產過程有可能引入肽聚糖（促炎性污染物）的風險 |
|
40. |
碳水化合物結構 |
/ |
是 |
/ |
/ |
|
41. |
水分-上限 |
是 |
是 |
是 |
適用于凍干粉等成品中無水的產品 |
|
42. |
熾灼殘渣-上限 |
是 |
是 |
是 |
|
|
43. |
酸堿度 |
是 |
是 |
是 |
/ |
|
44. |
有害小分子物質及添加劑殘留量-上限 |
是 |
是 |
/ |
結合產品生產工藝、有害小分子物質的人體可耐受水平綜合考慮。 |
|
45. |
分子變異體 |
/ |
是 |
/ |
|
|
產品特定功能 |
|
46. |
評價細胞-膠原蛋白相互作用 |
/ |
是 |
/ |
|
|
注射針部件性能 |
|
47. |
注射針理化性能 |
是 |
是 |
/ |
按照GB15811制訂，若注射針已批準上市則無需制定EO殘留量。 |
|
注射器部件性能 |
|
48. |
注射器外觀 |
是 |
/ |
是 |
該項目可合并到凝膠外觀中，潤滑劑不適用于終產品，塑流不適用于玻璃注射器。 |
|
49. |
刻度 |
是 |
/ |
/ |
/ |
|
50. |
無泄漏（注射器與注射針、活塞與外套之間） |
是 |
是 |
是 |
終產品推注及抽吸時，施加側向力及軸向力于芯桿和/或外套。 |
|
51. |
活塞與外套的配合性 |
是 |
是 |
是 |
目力觀察終產品豎直正置和倒置后，活塞組件的移動程度 |
|
52. |
活塞與芯桿的配合 |
是 |
是 |
是 |
終產品抽吸時活塞是/與芯桿分離 |
|
53. |
魯爾接頭 |
/ |
是 |
/ |
按照GB15810，適用于空注射器 |
|
54. |
器身密合性 |
/ |
是 |
/ |
按照GB15810，適用于空注射器 |
|
55. |
活塞與推桿的配合性 |
/ |
是 |
/ |
按照GB15810，適用于空注射器 |
|
56. |
外套與活塞組件的配合 |
/ |
是 |
/ |
按照GB15810，適用于空注射器 |
