摘  要 / Abstract

 

中藥和食品中非法添加化學藥品的行為嚴重危害食品藥品安全，是我國食品藥品領域的監管重點。研究發現，非法添加化學藥品具有情況復雜、動態變化的特點，近年來非法添加化學藥品出現了新的趨勢和特點。本文通過概述我國非法添加化學藥品檢測標準及監管現狀，比較與國際相關方面的監管模式和理念，分析非法添加化學藥品的新趨勢和新問題，為強化監管、保障食品藥品安全提供對策建議。

The illegal addition of chemical drugs in traditional Chinese medicines (TCM) and food is a serious threat to food and drug safety,and is the regulatory focus in China.Research shows that the situation of illegal adulteration is complex and dynamic.In recent years,new trends and characteristics of illegal adulteration have emerged.This article summarizes the current standards for detecting illegally added chemicals and the relevant supervision in China,compares the supervision model in China with those of other countries,analyzes the new trends and problems,and puts forward countermeasures and suggestions for tightening supervision and ensuring food and drug safety.

 

關 鍵 詞 / Key words

中藥；食品；非法添加；新型結構衍生物；監管對策

traditional Chinese medicines; food; illegal adulteration; new derivatives; regulatory countermeasures

 

近年來，隨著人民生活水平和健康意識逐漸提高，中藥和保健食品因其原料天然性、不良反應較化學藥品少，日益受到公眾青睞。而少數不法分子為增強其功效、牟取暴利，在中藥、保健食品及普通食品中非法添加化學藥品，嚴重危害食品藥品安全。

 

由此，非法添加化學藥品行為一直以來是我國食品藥品監管部門嚴厲打擊的重點。《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》[1]明確指出：“強化中成藥質量監管及合理使用，加強上市產品市場抽檢，嚴厲打擊中成藥非法添加化學品違法行為。”同時，我國《食品安全法》[2]規定：禁止生產經營用非食品原料生產的食品或者添加食品添加劑以外的化學物質和其他可能危害人體健康物質的食品；生產經營的食品中不得添加藥品，但是可以添加按照傳統既是食品又是中藥材的物質。因此，打擊非法添加化學藥品迫切需要研究其規律特點，發展以“發現問題為導向”的監管模式，為監管提供“鷹眼”，讓非法添加化學藥品無所遁形。

 

本文總結梳理近20年我國非法添加化學藥品的監管現狀和技術發展，在總結成效的基礎上，比較國際相關監管模式和理念，提出與時俱進、堅持技術創新和模式創新、強化科學的監管策略，以應對非法添加化學藥品的新趨勢、新問題和新挑戰，全面保障食品藥品安全。

 

01 非法添加化學藥品的危害和特點

 

1.1 非法添加化學藥品的危害

 

1.1.1 非法添加化學藥品對消費者的健康造成重大威脅

 

非法添加的化學藥品，其自身具有一定的毒副作用，如果同時在服用治療藥物，可能會產生相互作用或作用疊加，危及生命。如減肥類產品中常檢出食欲抑制藥西布曲明、瀉藥酚酞、利尿劑呋塞米、中樞興奮劑芬氟拉明等，其中西布曲明因為嚴重的心腦血管不良反應，已在中國、美國、歐盟等國家和地區先后退市[3]。

 

1.1.2 新型結構衍生物具有不可預知的安全風險

 

新型結構衍生物通常是在上市藥品的結構上進行局部基團改造，缺乏全面的毒理和安全性研究，會帶來不可預知的安全風險。如西地那非、他達拉非等PDE-5抑制劑的衍生物已報道有100多種，筆者團隊曾在中藥和食品中檢出了30余種該類衍生物，其中95%未見安全性研究，將對消費者帶來巨大的未知健康風險。

 

1.2 非法添加化學藥品的特點

 

非法添加化學藥品具有情況復雜、動態變化的特點：①同時添加多種化學藥品，筆者團隊曾在某宣稱抗風濕功效的產品中檢出多達12種非法添加的化學藥品；②同時添加多種功效類別的化學藥品，如宣稱抗疲勞類功效產品中檢出壯陽、抗炎、麻醉等功效的化學藥品；③隨意添加化學藥品，且劑量高低不等；④抗疲勞、減肥、降血糖等功效類別的產品非法添加化學藥品的檢出率高，部分案件樣品檢出率高達90%以上。

 

近年來，非法添加化學藥品的方式越來越隱蔽，主要以添加標準以外的成份或新型結構衍生物來規避檢測，對監管部門快速發現、精準打擊不法行為不斷提出新挑戰。

 

02  我國非法添加化學藥品的監管現狀

 

2.1 檢測標準體系基本形成

 

2.1.1 形成以藥品、食品補充檢驗方法為主的檢測標準體系

 

針對中成藥和保健食品檢測，我國陸續出臺了10余項藥品補充檢驗方法，涵蓋了9種功效、90余種化學藥品，包括：增強性功能抗疲勞、減肥、降血糖、降血壓、鎮靜安神改善睡眠、解熱鎮痛抗風濕、止咳平喘、抗抑郁、抗癲癇類。上述標準適用范圍僅針對中成藥和保健食品，檢測基質、化合物較少，主要采用薄層色譜法、高效液相色譜法等檢測技術。

 

2.1.2 食品領域已出臺10余項相關食品補充檢驗方法

 

涉及增強性功能抗疲勞、減肥降脂、解熱鎮痛、降血糖和α-受體阻斷劑等5類功效，共計233種化合物。相較于藥品補充檢驗方法，食品補充檢驗方法類別較少，但每類檢測的化合物種類大大增加，采用的檢測技術也以液相色譜-質譜聯用為主。

 

2.2 打擊非法添加化學藥品行為取得成效

 

2.2.1 開展多次專項加強非法添加監督抽檢和整治

 

2013年，原國家食品藥品監督管理總局開展打擊保健食品“四非”專項行動，在全國范圍內形成打擊保健食品生產經營違法違規行為的高壓態勢，對保健食品市場進行整治、懲處、規范，促進保健食品生產經營秩序的好轉。專項行動中筆者團隊共收檢643批樣品，檢出不合格261批，不合格率高達40.6%。此外，國家和地方監管部門還開展了藥品“兩打兩建”專項行動、GNC專項、315涉嫌非法宣傳功效專項、壓片糖果專項、匹可硫酸鈉專項、暗示功效專項等整治行動。

 

2.2.2 逐步鼓勵開展非標物質篩查及新型可疑添加物的探索性研究

 

2019年起國家市場監督管理總局連續兩年組織食品保健食品非法添加和虛假宣傳專項整治抽檢監測工作。筆者團隊通過廣譜高通量篩查和結構確證，發現2批宣稱抗疲勞功效的咖啡中添加新型那非類衍生物3-羥丙基去甲他達拉非；2020年發現1批宣稱減肥功效的壓片糖果中添加利尿劑托拉塞米。

 

2.2.3 非法添加化學藥品檢出率大幅降低，由系統性高發性向偶發性隱蔽性轉變

 

2004年筆者團隊在“非法濫用藥物調研”摸底檢測工作中，檢測207批樣品，檢出陽性樣品(含新型化合物結構推測)197件，合格率僅為5%；2008年檢測的相關產品544件(不含案件)，檢出陽性樣品(含新型化合物結構推測)82件，合格率上升至85%；2020年共檢測相關產品410件(不含案件)，合格率達到98%。多年嚴格監管，經國家批準上市的正規中藥和保健食品中非法添加化學藥品行為得到了有效控制。

 

2.3 實現全面監管尚有差距

 

2.3.1 標準體系有待擴充完善

 

目前，相關標準覆蓋的功效種類還存在空白，如“聰明藥”中涉嫌添加中樞興奮類藥物[4]。基質適用范圍方面，藥品標準和食品標準的基質適用范圍互不兼容，尤其是無批準文號產品難以認定基質類型。檢測化合物方面，現有標準僅針對標準指定的化合物檢測列表進行靶向檢測，且更新不及時，造成對新型非法添加化學藥品的監管滯后。

 

2.3.2 判定標準亟須增加和更新

 

《保健食品中可能非法添加的物質名單(第一批)》[5]僅包括藥品補充檢驗方法中部分化合物。而食品補充檢驗方法僅為檢測方法標準，對檢出結果無法直接判定。因此，相關判定標準亟須增加和更新以符合非法添加化學藥品的發展趨勢。

 

2.3.3 檢測新方法新技術有待進一步推廣應用

 

面對非法添加化學藥品復雜性的特點，現有標準中檢測方法局限于薄層色譜、高效液相色譜和三重四極桿質譜法，而高分辨質譜法應用較少，應對多成份、多功效類別、含量隨意等情況傳統檢驗效率低下，且質譜定性信息不夠精確豐富，不利于新型非法添加化學藥品的結構鑒定。

 

2.3.4 新型非法添加化學藥品等檢測標準未包括的化合物有待監管重視

 

由于缺乏非靶向高通量篩查的檢測理念，檢測方法多以靶向檢測為主，難以發現新型非法添加化學藥品，且缺乏發現新型非法添加化學藥品后的處置規則，執法監管依賴《保健食品中可能非法添加的物質名單(第一批)》，名單之外的非法添加化學藥品難以及時處置。

 

2.4 新技術儲備為監管提供支撐

 

2.4.1 開發自建方法彌補檢測標準的局限性和滯后性

 

近年來，國內外報道越來越多地關注四級桿-飛行時間質譜(Q-TOF)[6-8]、離子阱-飛行時間質譜(IT-TOF)[9]、四級桿/靜電場軌道阱質譜(Q-Orbitrap)[10]等高分辨質譜建立高通量篩查方法，涉及抗疲勞、解熱鎮痛抗風濕、減肥、抗痛風、降血壓等功效，結果表明上述方法可監測標準外的非法添加化學藥品情況。

 

2.4.2 創新發展非法添加化學藥品發現技術為監管提供強有力支撐

 

經過多年努力，筆者團隊創建了30余套涉及多個功效類別的定性定量方法[11-28]，并基于高效液相色譜-高分辨質譜法形成了廣譜高通量篩查平臺，覆蓋化合物近千種。轉化制訂了食品補充檢驗方法5項。通過非靶向廣譜篩查在監督抽檢、標準制訂、應急保障、案件處置、技術服務等方面發揮了重要作用。

 

03  國內外非法添加化學藥品監管對比

 

3.1 國內外相關標準的比較

 

3.1.1 我國檢測標準體系處于國際領先

 

我國發布的相關標準涉及的功效類別和化合物均為國際上最多，共200余種化合物，為監管提供了有力的依據。在國際上，相關標準方法較少，多為各國和地區實驗室自建方法，《美國藥典》通則〈2251〉[29]是較為明確的非法添加化學藥品的檢測標準，其中對增強性功能類列出64種檢測化合物。

 

3.1.2 我國標準采用的主要技術與國際接軌

 

藥品補充檢驗方法中薄層色譜、高效液相色譜等方法較多，輔以質譜法確證，檢測化合物種類受到限制。近些年制訂的食品補充檢驗方法，三重四極桿質譜法得到普及，可測化合物種類和靈敏度得到極大提升。而國外相關實驗室自建方法技術手段以高效液相色譜法、高效液相色譜-質譜法和氣相色譜-質譜法為主，《美國藥典》通則〈2251〉[29]附錄A列出增強性功能類化合物的6種定性檢測方法包括：高效液相色譜-紫外法、高效液相色譜-質譜法、高效薄層色譜法、原位電離質譜法、核磁共振法和生物測定法。

 

3.2 國內外監管模式的比較

 

3.2.1 國際上非法添加化學藥品標準較為全面，或不依賴標準，未標注的化學成份均屬監管范圍

 

與我國較為類似的新加坡等國家和地區，植物類產品可作為藥品，也可作為保健食品管理，新加坡法規Poisons Act中[30]列出了非法添加物質列表，注明西地那非、他達拉非、西布曲明等常見非法添加物的活性衍生物均不得添加。而美國等國家和地區多作為膳食補充劑進行管理，如美國食品藥品監督管理局通過上市后監管來識別膳食補充劑中不安全或未標注的化學成份，包括審查不良事件報告和消費者投訴、檢查生產企業和篩查進口產品等措施[31-33]。

 

3.2.2 我國對非法添加化學藥品主要依賴檢測標準

 

中藥和保健食品均采取全產業鏈監管模式，上市前均需經監管部門審批或備案，生產過程需符合GMP管理要求，較國外膳食補充劑監管更加嚴格；而普通食品監管則與國外膳食補充劑較為類似。但各類產品上市后針對非法添加化學藥品的監管存在主要依賴檢測標準，且對標準未覆蓋的化合物添加關注仍有不足。

 

3.3 國際檢測標準和理念的啟示

 

《美國藥典》通則〈2251〉[29]提出非靶向篩查和定期增加檢測化合物名單的理念，建議檢測時首先使用非靶向方法發現可疑化合物，然后再用靶向方法確認，并通過不斷更新方法和化合物名單將非靶向方法轉換為靶向方法。筆者團隊制訂的食品補充檢驗方法《食品中那非類物質的測定》[34]引入了高分辨質譜法，為非靶向模式的應用提供了技術基礎。除此以外，國內其他標準采用的三重四極桿低分辨質譜靶向檢測，僅局限于標準中列出的化合物，難以發現非標化合物。

 

此外，鑒于非法添加化學藥品的復雜性和標準的滯后性，建議遇到檢出標準外的非法添加化學藥品時，緊急情況下，檢測實驗室在對自建方法確認的前提下，出具非標化合物的檢測報告。

 

04  非法添加化學藥品呈現的新趨勢

 

筆者團隊基于千余種化合物的廣譜高通量篩查平臺及非靶向模式監測，發現了非法添加化學藥品呈現出一些新問題新趨勢，結合文獻報道，主要包括以下幾點。

 

4.1 隱蔽添加新型結構衍生物

 

非法添加新型結構衍生物以規避檢測標準。如減肥類化合物西布曲明出現N-單去甲基西布曲明、N,N-雙去甲基西布曲明、芐基西布曲明、豪莫西布曲明、氯代西布曲明等結構衍生物；抗疲勞類化合物西地那非、他達拉非、伐地那非等更是出現了上百種結構衍生物，近三年來國內外文獻就報道了羥基卡巴地那非[35]、3-羥丙基去甲他達拉非[36]、N-芐基他達拉非[37]、去甲基哌嗪基丙氧基西地那非[38]、二硫代丙基卡巴地那非[39]、二甲基硫代卡巴地那非[40]、2-三乙基甲基他達拉非[41]、丙氧苯基去甲紅地那非[42]、二乙氨基前他達拉非[43]等多種衍生物。這些衍生物結構新穎，變化多端，發現和鑒定的難度大。

 

4.2 利用藥物新適應癥或副作用等

 

新功效隱蔽添加

 

規避化學藥品的臨床常用功效，以發揮化學藥品新增加的適應癥或副作用為目的進行非法添加。筆者團隊采用非靶向廣譜高通量掃描技術結合精確質譜信息匹配，發現了以下情況：抗抑郁藥物氟西汀，具有中樞興奮的作用，可抑制食欲，添加于減肥產品中；利尿劑托拉塞米、降血脂藥物泛硫乙胺，添加于減肥產品中；降血壓藥物普萘洛爾，用于對抗其他藥物產生的心血管副作用，添加于各種功效類型產品中。

 

4.3 膠囊殼、贈品等新的產品部位中隱蔽添加

 

將化學藥品添加到常規檢測中不關注的產品部位是目前非法添加化學藥品的新趨勢。如膠囊劑的常規檢測多針對膠囊內容物，對膠囊殼關注較少。由筆者團隊開發的專屬前處理技術，多次在膠囊殼中發現非法添加諾氟沙星、環丙沙星等情況。此外，通過全方位的產品篩查，還發現了產品正品中無添加化學藥品但贈品有添加、同一包裝中僅個別片劑或膠囊有添加等多種隱蔽方式。

 

4.4 添加天然活性物質

 

具有功效活性的部分天然化合物在中藥和保健食品中常被檢出。這種情況判定其為處方成份或是人為非法添加難度較大。如宣稱減肥功效的樣品中檢出咖啡因，宣稱抗疲勞功效的樣品中檢出育亨賓，宣稱解熱鎮痛功效的樣品中檢出羅通定、青藤堿，宣稱止咳平喘功效的樣品中檢出茶堿，宣稱改善睡眠功效的樣品中檢出褪黑素，宣稱降血脂功效的樣中檢出煙酸、洛伐他汀等。

 

添加標簽中未標注的植物成份用以增強功效。如宣稱減肥功效的產品中添加番瀉葉、大黃、決明子，增強瀉下作用；宣稱抗疲勞功效的產品中添加淫羊藿，增強壯陽作用；宣稱解熱鎮痛功效的產品中添加延胡索，增強止痛作用。

 

4.5 無批準文號產品呈現非法添加

 

化學藥品高發態勢

 

無批準文號產品是非法添加化學藥品監管薄弱區。該類產品銷售渠道多為網購、講座、旅游等推銷手段，為監管薄弱地帶。其中非法添加化學藥品呈現添加化合物多、功效不定、含量隨意等特點更加突出。此外，普通食品不似中成藥和保健食品需審批后方可上市銷售，近年來也出現了非法添加化學藥品的行為，并通過暗示功效吸引眼球并作為銷售賣點。如在暗示減肥功效的話梅、酵素等食品中檢出瀉藥匹可硫酸鈉。

 

05 應對新趨勢的策略建議

 

5.1 發展以“發現問題為導向”的監管模式

 

5.1.1 鼓勵以問題為導向的探索性研究，改變按標準判定的狀態

 

《中國藥典》2020年版凡例[44]中規定“任何違反GMP或有未經批準添加物質所生產的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》未檢出其添加物質或相關雜質，亦不能認為其符合規定。”新趨勢下僅按補充檢驗方法和《保健食品中可能非法添加的物質名單(第一批)》 等標準判定不合格樣品，已不能完全滿足監管需求，需要鼓勵檢驗機構發現問題、監管部門針對問題制訂新標準新措施。

 

5.1.2 廣泛采用非靶向篩查模式發現問題

 

對于非法添加化學藥品，不能采用常規思路檢測，需要加強非靶向篩查。筆者團隊應用非靶向篩查質譜技術鎖定可疑化合物，再通過總結歸納質譜裂解規律，尋找共性和差異離子碎片，預測新型衍生物結構，輔以對照品比對或核磁等手段進行結構確證，發現并鑒定了30余個那非類新型結構衍生物，如國際首次發現的抗疲勞類新型結構衍生物羥基卡巴地那非[35]。

 

5.1.3 監管部門有待針對潛在風險明確風險處置規則

 

風險處置規則應包括新型非法添加物處置規則、非法添加物質“黑名單”定期或應急修訂規則、天然活性化合物風險評估規則、網絡和講座等銷售渠道產品抽檢規則、產品基質類型無現行標準適用的檢驗規則等，這些規則的制訂對于基層檢測、執法更具可行性。

 

5.2 推行廣譜篩查、精準檢測的模式和理念

 

5.2.1 推廣普及高分辨質譜檢測技術

 

目前食品補充檢驗方法中多采用三重四極桿質譜法，僅針對相應功效類別的標準規定檢測的化合物，檢驗耗費對照品等資源較多，數據處理效率低下。高分辨質譜具有精確性和智能化優勢，通過與預先建立的化合物質譜庫精準匹配，大大提升靶向檢測的檢驗效率；采用非靶向模式時，可快速鎖定可疑化合物，有助于鑒定新型非法添加化學藥品。

 

5.2.2 倡導先非靶向廣譜篩查、后針對性精準定量的檢測理念

 

先進行非靶向廣譜篩查，充分發揮高分辨質譜定性準確的優勢，篩查檢測標準中化合物種類及初步定量，捕獲檢測標準外跨功效添加化合物，鑒定新型結構衍生物。而后再針對檢出的化合物精準檢測，充分發揮三重四極桿質譜定量精準的優勢。前后兩種檢測方式各自發揮最大優勢，節約檢驗資源，提升檢驗效率。

 

5.3 健全非法添加物質“黑名單”

 

5.3.1 盡快制定更全面的非法添加物質“黑名單”并定期更新

 

2012年發布《保健食品中可能非法添加的物質名單(第一批)》，該名單僅包括部分藥品補充檢驗方法中的化合物，已不能滿足監管需求。按照《食品安全法》規定，凡是在中藥和保健食品，乃至普通食品中檢出合成藥物及其衍生物，均應判定為不合格產品。但實際監管中，受限于食品補充檢驗方法非限量標準，往往難以做出判定。針對此問題，應加快制訂非法添加物質“黑名單”，將現行藥品、食品補充檢驗方法中涉及的化合物納入；建立非法添加化學藥品數據庫，匯總統計國內各檢驗機構發現的新非法添加物，應急或定期修訂非法添加物質“黑名單”，全面圍堵安全風險。

 

5.3.2 針對天然活性化合物非法添加，需精準定量結合風險研判

 

筆者團隊在某靈芝膠囊中檢出煙酸13.5～52.4 mg/kg，與其原料赤芝浸膏粉含量相當，綜合判定為天然來源；在食品保健食品非法添加和虛假宣傳專項整治抽檢監測工作中檢出4批樣品含咖啡因，含量接近于臨床藥物含量，且其標簽成份均未見有含咖啡因，綜合判定為人為非法添加。

 

5.4 制定更嚴格、全面檢驗標準

 

5.4.1 盡可能擴大化合物庫監測安全風險，將技術儲備不斷落地為法定標準，使監管和檢驗有法可依、有標可用

 

筆者團隊在前期的自建方法體系基礎上，通過風險監測，發現了抗疲勞、減肥、降血糖等類別非法添加的新情況，及時將技術儲備轉化落地，制訂了食品補充檢驗方法《食品中西布曲明等化合物的測定》《食品中去甲基他達拉非和硫代西地那非的測定》《食品中那非類物質的測定》和《食品中二甲雙胍等非食品用化學物質的測定》，健全了非法添加檢驗標準體系。

 

5.4.2 應對突發安全風險，建立法定標準應急制修訂制度

 

2018年筆者團隊在協助廣西-東盟食品檢驗檢測中心在重大案件中發現2-羥丙基去甲他達拉非，應急制定了食品補充檢驗方法《食品中那非類物質的測定》。2021年《食品中那非類物質的測定》根據風險情況再次修訂，計劃納入筆者團隊和國內其他檢驗機構新發現的3-羥丙基去甲他達拉非、羥基卡巴地那非等化合物。

 

5.4.3 加強頂層設計，制訂標準發揮倒逼和震懾作用，使監管走在風險前面

 

不法分子規避監管意識較強，添加標準外的化學藥品，而標準研制和批準耗時較長，可能會導致檢驗標準滯后。因此需提升檢驗標準的超前思維，盡可能扎牢法網，關注潛在可能的安全風險，使倒逼作用更加全面。筆者團隊應急制訂《食品中那非類物質的測定》時，納入了市場上可能添加的90種那非類化合物，倒逼生產企業真正樹立“零添加”意識，震懾絕大多數違法行為，對凈化市場發揮了重大作用。

 

5.5 保持高壓態勢打擊不法行為

 

5.5.1 加強網絡、講座、旅游等銷售渠道監管力度

 

當前監督抽檢對商超等正規渠道關注較多，而無批準文號產品往往流入網絡、講座、旅游等銷售渠道，屬于監管相對薄弱的環節。需監管部門應克服抽樣難、取證難等困難因素，持續開展專項整治行動，進一步加強監管。

 

5.5.2 加強行刑銜接，密切配合公安機關偵辦案件

 

公安部門案件樣品來源更加復雜，檢驗機構需充分發揮技術優勢，完成公安部門委托檢驗項目的同時，采用非靶向廣譜篩查方法全面鑒定可疑化合物，盡可能為公安部門偵辦案件提供線索和證據。

 

5.5.3 對檢驗機構開展技術培訓，強化公眾科普教育

 

通過培訓推廣非法添加化學藥品檢驗新技術，倡導非法添加檢測新理念，提升非法添加化學藥品監管的全面性。對公眾開展科普教育，闡明危害性，引導公眾拒絕夸大誘惑，形成良好的共治局面。