口服溶液劑具有給藥劑量靈活、患者順應性好等優(yōu)點，尤適于吞咽困難的老年患者和兒童人群，是兒童常用劑型。近年來，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了多個化學藥品兒童用藥相關指導原則。本研究重點對上述指導原則進行梳理，對兒童用口服溶液審評中原輔料選擇、質(zhì)量控制等問題進行總結(jié)，以期為兒童用口服溶液的研究和申報提供參考。
一 原輔料方面
1.1 原料藥
在新藥開發(fā)早期，建議綜合考慮目標年齡段兒童的情況、劑型、原料藥關鍵理化特性(生物藥劑學分類系統(tǒng)分類)和穩(wěn)定性等因素，選擇適合的原料藥形式(游離酸/堿、鹽、晶型、溶劑化物等)及粒徑等屬性，以提高藥物的可接受性[1]。對于口服溶液劑，原料藥可選擇具有更高溶解性的鹽型，但需關注藥物體內(nèi)藥動學特征的改變是否會影響藥品的安全性和有效性[2]。
1.2 輔料
兒童用口服溶液劑的輔料通常包括著色劑、矯味劑(如甜味劑)、抑菌劑、增溶劑[1]，主要作用是改善藥物溶解度、提高藥物穩(wěn)定性、改良適口性等。
對于兒童用口服溶液劑的仿制藥，輔料種類和用量建議與原研產(chǎn)品保持一致，申請人可提交與參比制劑中抑菌劑、矯味劑等不同的處方，但需闡述選擇的理由，對于可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料需謹慎考量。對于兒童用口服溶液劑新藥，除按照相關技術要求考察原輔料相容性外，需重點關注輔料在擬定兒童人群中的安全性。《兒童用藥(化學藥品)藥學開發(fā)指導原則(試行)》指出[1]，在降低風險以及確保產(chǎn)品的功效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應盡可能使用最少種類和最低用量的輔料；應關注潛在致敏或過敏性的輔料；注意評估輔料對原料藥的吸收和生物利用度的潛在影響。
在輔料種類和用量方面，應考慮是否有相同給藥途徑下的兒童藥品的使用、給藥周期及服用劑量是否相當。如引用新的輔料，應提供輔料或制劑的臨床前安全性試驗資料。
對于含有抑菌劑的制劑，應照《中華人民共和國藥典》2020 年版(ChP 2020)四部通則 1121 進行抑菌效力試驗，在穩(wěn)定性試驗末期進行抑菌效力檢查。部分抑菌劑，例如苯甲酸及其鹽類可能增加新生兒(4 周以下)發(fā)生黃疸的風險，對羥基苯甲酸酯可能引起過敏反應，因此引入時需關注抑菌劑的潛在風險。
輔料的特殊安全性問題尤其需要關注。例如，丙二醇可能在 4 歲以下兒童體內(nèi)蓄積，可能產(chǎn)生的不良反應包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、高滲透壓引起的腹瀉等；乙醇有引起兒童患者急性或慢性中毒的風險[1]。香精是常用的矯味劑，其成分包括酯類、醛類(如檸檬醛、香草醛、苯甲醛、癸醛、乙醛)等，其中小分子醛類為致突變雜質(zhì)，針對其在兒童人群中的使用需嚴格檢查和控制；對于單次服用劑量大的兒童口服溶液，致突變雜質(zhì)的控制尤為重要。在申報資料中建議明確提供小分子醛類的種類，建立靈敏度符合要求的分析方法對致突變雜質(zhì)進行檢查，根據(jù)人用藥品技術要求國際協(xié)調(diào)理事會(ICH)發(fā)布的《M7：評估和控制藥物中 DNA反應性(致突變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風險》等指導原則進行評估，建立合理的控制策略。
除 NMPA 發(fā)布的指導原則外，在兒童口服溶液研發(fā)過程中還建議研究者關注國外監(jiān)管機構和行業(yè)協(xié)會發(fā)布的相關要求和信息。歐洲兒童用藥行業(yè)協(xié)(European Paediatric Formulation Initiative，EuPFI)組織創(chuàng)建了兒科輔料安全性和毒性(Safety ＆ Toxicity of Excipients for Paediatrics，STEP)數(shù)據(jù)庫，收集了歐美藥品監(jiān)管機構批準上市的藥品中部分常用輔料在兒童人群中的用量，對輔料種類、用量的選擇提供了安全性參考信息。
此外，EMA 在《人用藥品說明書和包裝標簽中輔料相關信息指導原則》的附件中提示部分輔料具有潛在風險[3]，建議研究者結(jié)合患者生理特點、給藥劑量、治療周期、輔料作用等方面因素綜合考量。部分口服給藥途徑制劑中需關注的輔料信息如表 1 所示。
表 1《人用藥品說明書和包裝標簽中輔料相關信息指導原則》收載的部分輔料信息
Tab.1 Information on Some Excipients Included in《Excipients in the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use》
二 質(zhì)量控制方面
2.1 微生物控制
口服溶液劑在生產(chǎn)和使用過程中易受到污染，若處方中含糖類等甜味劑，微生物易滋生。美國 Lannett 公司于 2019 年召回了其產(chǎn)品左乙拉西坦口服溶液，原因為枯草芽孢桿菌污染[4]；FDA 在普萘洛爾口服溶液、馬來酸依那普利口服溶液的審評報告中均要求對洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)進行檢測并建立控制策略。
藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系控制要點以及在委托研發(fā)、注冊申報中的應用
枯草桿菌(Bacillus subtilis)群危害健康的可能性取決于微生物污染程度、治療劑量和持續(xù)時間、患者的潛在狀況等因素，免疫功能低下的患者可能會發(fā)生嚴重感染。洋蔥伯克霍爾德菌廣泛存在于土壤、植物和人體內(nèi)，能在人與人之間進行傳播，在免疫功能低下患者(如囊性纖維化和慢性肉芽腫病患者)中易引起感染，而且耐多種化學抑菌劑[5]。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)中使用的純化水、治療門診樣品中均檢出洋蔥伯克霍爾德菌，且其為檢出量最高的污染菌。2017 年 5 月 FDA 發(fā)布聲明告知藥物制造商，洋蔥伯克霍爾德菌復合物在非無菌水性基質(zhì)制劑中存在污染風險[6]。2021 年 9 月 FDA 發(fā)布了《非無菌藥品生產(chǎn)中的微生物質(zhì)量考量》行業(yè)指南草案[7]，闡述了非無菌水性基質(zhì)藥品受洋蔥伯克霍爾德菌和其他微生物污染導致的藥品不良事件、風險及控制。美國藥典(USP 2022)<60～62>章闡述了洋蔥伯克霍爾德菌復合物試驗、微生物計數(shù)試驗、特定微生物測試等內(nèi)容。
藥品審評中心(CDE)在《化學藥品創(chuàng)新藥上市申請前會議藥學共性問題及相關技術要求》《化學藥品創(chuàng)新藥Ⅲ期臨床試驗前會議藥學共性問題及相關技術要求(征求意見稿)》 中均要求參照相關技術要求對洋蔥伯克霍爾德菌進行研究，制定相應的控制策略[8—9]。對于兒童用口服溶液，除要按照 ChP 2020 四部附錄進行微生物限度檢查和控制外，還需對洋蔥伯克霍爾德菌進行檢查和控制。
ChP 2020 四部通則 1107《非無菌藥物微生物限度標準》中明確要求根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑生產(chǎn)工藝等因素，對其他可能存在的具有潛在危害的微生物進行檢查。申請人可針對制藥用水等引入洋蔥伯克霍爾德菌的風險進行評估，列入放行質(zhì)量標準或注冊標準。
口服溶液屬于非無菌制劑，對于多劑量口服溶液需模擬臨床實際使用情況，考察使用中的穩(wěn)定性。考察項目包括物理化學穩(wěn)定性、微生物限度等。研究樣品建議包括穩(wěn)定性試驗末期樣品。根據(jù)研究結(jié)果，在說明書相應項下列出使用中的穩(wěn)定性信息，指導臨床合理用藥。
2.2 給藥器及給藥準確性
口服溶液的給藥量需精準控制。例如某注冊申請擬定藥品說明書中口服液用量為每天 0.8 ml，但附帶提供的量器最低刻度為 1.5 ml，無法滿足臨床準確給藥的需要。FDA 在 2011 年發(fā)布了《OTC 液體口服制劑分劑量量具指導原則》[10]，指出液體口服制劑的給藥裝置應標明經(jīng)校準過的液體測量單位。
建議結(jié)合兒童口服溶液特性(單次最小給藥體積、黏度等)，選擇精密度符合要求的量取裝置，采用色譜法測定藥物量等方法對附帶給藥器的準確性進行考察，以確認給藥的準確性。
2023年eCTD相關法規(guī)與遞交實操研討班
同時，對于兒童口服溶液，需注意參照相關技術要求考察給藥器和藥液的相容性。
部分兒童口服溶液原研產(chǎn)品中附帶的給藥器是聚丙烯材質(zhì)的精密刻度注射器，以防止幼兒口服時咬合造成給藥器破碎，引發(fā)風險。仿制產(chǎn)品若附帶的給藥器采用玻璃注射材質(zhì)，因幼兒口服給藥時咬合造成給藥器破碎引發(fā)的風險將顯著增加，不建議使用。
三 總結(jié)與展望
我國近年先后出臺了一系列政策文件，以鼓勵和促進兒童藥物的研發(fā)生產(chǎn)。新的《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》明確提出鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批。口服溶液是常用劑型，建議研究人員參照相關行業(yè)指南及指導原則，關注輔料安全性風險、質(zhì)量控制等方面，建立相關控制策略，提升兒童用藥質(zhì)量。
