前言：藥品研發是一個復雜的過程，藥品研發中如何對質量風險進行管理？風險管理的原則是什么？風險管理流程是什么？質量風險管理在藥品研發中有哪些應用？本文僅依據自己的實際經驗對對研發過程中質量風險的管理粗略表達一些自己的見解。

藥品質量源于設計、源于生產。藥品研發中的質量風險管理以科學知識為基礎，最終目的在于保護受試者或使用者的利益。

一、質量風險管理的名詞

質量風險管理（Quality Risk Management，簡稱“QRM”）：是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行識別、評估、控制、溝通、審核的系統過程。

風險：危害發生的可能性及其嚴重程度。

風險評估：在一個風險管理過程中用于支持所做的風險決策的組織信息的系統過程，其包含對危險因素的辨識，對暴露在這些危險因素相關風險的分析、評價。

風險控制：實施風險管理決策的行為。

二、質量風險管理原則

1、 質量風險的評價應基于科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。

2、 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在的風險級別相適應。風險管理的形式可以分為正式風險管理項目、非正式風險管理項目。正式風險管理項目應嚴格執行風險管理流程進行，非正式風險管理項目可不必按風險管理流程執行。

3、 質量風險管理是一個動態、反復、變化的過程，風險管理應持續改進。

4、 制定風險管理計劃要以最低的總成本為總目標，以最合理、經濟的風險控制方式來處理損失。

5、 質量風險管理過程中允許一定的不確定性，只要達到要求即可。

6、 風險管理實施遵循PDCA原則。

三、 質量風險管理流程

圖-1 質量風險管理流程圖

質量風險管理過程分為：確定事件并啟動風險管理流程→風險評估→風險控制→風險過程結果或輸出→風險回顧。

1、風險評估：包括風險識別、風險分析、風險評估三個部分。

1.1 風險識別

確定事件并啟動質量風險管理，包括確定風險評估的問題和收集資料信息。通過資料信息來確認工藝、設備、系統、操作等過程中存在的風險，確認可能發生的危害及后果，對風險事件因素進行識別。風險因素識別時應從人、機、料、法、環等幾方面開展，以查找到根本原因。

1.2 風險分析

對已確認危害的相關風險，逐一列出并分析各種失效的原因和影響。

1.2.1 分析失效的原因時應綜合考慮物理原因和人為原因。

1.2.2 每個失效可能有不止一個原因。對于每種失效模式，分析所有可能導致這種失效的機制及原因。

1.2.3 失效原因的分析重點放在可能導致失效的過程、變化或條件。對于根源分析可使用過程流程圖、功能圖塊及魚骨圖進行分析。

1.2.4 失效影響是失效對系統、過程所產生的輸出結果。應分別從局部角度和全局角度進行分析，如：患者、產品、法規等角度。分析失效影響時應還應確定功能喪失的關聯影響，包括系統自身、其他系統、藥品的影響。

1.3 風險評估

應用風險評估的工具進行風險評價，風險評價可以確定風險的嚴重性，將已識別和分析的風險與預先確定的可接受標準比較。也可以應用定性和定量的過程確定風險的嚴重性，風險評估的結果可以表示為總體的風險值，例如：定量的表示為具體的數字，如0 到10（百分比0 到百分比100）；或定性的表示為風險的范圍，如高，中，低。

2、 風險控制

包括風險降低和接受風險兩個部分：

2.1 風險降低

針對風險評估中確定的風險，當其質量風險超過可接受水平時，所采取的降低風險的措施。包括降低風險的嚴重性和可能性，或者提高發現質量風險的能力。

2.2 風險接受

確定可接受風險的最低限度，設計理想的質量風險管理策略來降低風險致可接受狀態，這個可接受狀態由許多參數決定并應根據具體情況分別對待。

采取降低或消除質量風險的風險控制措施時，通常從風險等級和降低風險所需的成本兩個方面確定在利益、質量風險和資源之間的平衡點，找到將風險降低到可接受水平的措施。一旦風險降低至該等級，就接受該風險而不用再采取更嚴格的措施進一步降低風險。

3、風險管理過程輸出/結果

對風險管理過程輸出/結果進行審核，對評估結果與糾正措施進行審核，確認風險分析與評估正確，采取措施與風險水平相適應，并交由質量總監批準。

4、風險評審、回顧

4.1 風險評審

在實施風險降低措施過程中，有可能將新的風險引入系統，或增加了其他風險發生的可能。因此，在措施實施后須重新進行風險評估，以確認和評價風險是否發生新變化。

4.2 風險回顧

質量風險管理的決定或行動基于當時的條件，風險管理是持續性的質量管理過程，是一個動態的過程。隨事件、環境及知識的改變，風險可能會發生變化，有新風險出現，也可能原有識別風險消失。

質量風險管理結果應根據新知識、新環境更新，根據風險控制項目及水平在必要時或定期對風險管理結果進行回顧。回顧內容包括質量風險管理的實施情況，實施效果，CAPA跟蹤，變更情況等，以確認質量風險時是否會導致新的質量風險。如果某風險能夠滿足以下8個條件，則認為風險已被正確管理：正確的描述風險；識別根本原因；有具體的消減風險解決方案；已確定補救、糾正和預防行動計劃；行動計劃有效；行動有負責人和目標完成日期；按計劃進行并完成預定的行動；風險的糾正預防措施適合，未出現新的風險。

四、風險溝通

藥品研發中質量風險的管理過程中不能缺少風險溝通。

風險溝通，是指在決策者和其它人員之間就有關風險和風險管理的信息進行交流。溝通所包含的信息可能與質量風險的存在、性質、形式、可能性、嚴重性、可接受性、控制、處理、可檢出性或其它方面相關。

通過風險溝通，使相關信息在公司內部各相關部門之間做到信息共享，引起企業員工對風險的重視、關注、獻策、預防；通過風險溝通，促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調整或改進措施及其效果。 

五、 質量風險管理在藥品研發中的應用

1、文件系統：定期檢查文件的政策法規符合性和技術符合性，規避公司產品的法規風險；評估起草的必要性和適用性以及明確質量風險控制需重點詳細描述部分和復核部分。

2、培訓：依據員工的學歷、工作經驗、工作習慣和職務說明等情況，并參照以往培訓的定期評估結果，確定培訓的方法、內容、頻率和考核方式；使培訓能有的放矢，盡可能減少人作為最大危害源帶來的風險；確保員工的培訓、經驗、資質和健康等條件能達到崗位要求。

3、質量缺陷：對質量方面的可疑缺陷、投訴、趨勢分析、偏差以及超標結果等導致的潛在質量影響進行鑒定、評估和交流，查找出引起缺陷的根本原因，確定合適的糾正預防措施。

4、實驗室控制和穩定性研究：實驗室從方法、試劑試液、儀器設備、量器、人員操作、取樣、樣品管理等方面控制質量風險，確保檢驗結果的準確可靠，降低實驗結果的誤差，減少因實驗室差錯造成的超標結果。通過穩定性研究，確認產品的復驗期和有效期，保證產品生命周期的質量。

5、包裝設計：內包裝的選擇設計應保證產品有良好的密閉狀態，減少環境及外來物質對產品質量的影響。外包裝的設計能充分地保護好內包裝不受到運輸、環境等影響。標簽的控制應保證符合法規要求，不產生混淆，給用戶提供正確的指導。

6、廠房設施、設備和公用系統須滿足產品工藝的需求和產品質量風險的控制。如人流、物流、依工藝流程的平面布局、設施、設備、容器的材質、公用系統應對生產起到防止混淆，減少污染和交叉污染的功能。

7、物料管理：供應商選擇、審計、評估以降低購進物料的不合格風險，確保能按計劃采購合格的物料；存儲條件的控制以降低物料在貯存期質量變化的風險。

8、驗證：對臨川試驗藥品生產中相關的設備設施、物料、生產環境、生產程序、關鍵工藝參數等可能對產品質量產生的影響的所有方面進行風險評估，找出產品風險最大的關鍵控制點，制定措施避免或降低該風險。確定關鍵工藝參數以及中間過程取樣和監測的頻率和內容。