近期，重慶醫科大學黃偉/羅小輯主任和上海交大崔文國教授聯合團隊通過非共價相互作用將負載塞來昔布（CLX）的陽離子脂質體分散在透明質酸（HA）動態共價交聯水凝膠中，從而構建了兼具剪切響應性邊界潤滑作用和抗炎作用的可注射、自愈合水凝膠，并用于骨關節炎軟骨損傷修復。

01研究內容簡介

良好的潤滑對生物界面（如關節軟骨、皮膚等）的正常運作至關重要，而生物潤滑失效將會導致生物界面的摩擦系數（COF）增加，從而引發一系列的并發癥（如骨關節炎、干皮病等）。水凝膠是一種能吸收和保存大量水的具有三維網絡結構的柔軟材料，能在表面形成流體潤滑膜，并在摩擦過程中通過膜內壓支持載荷，避免摩擦表面的直接接觸，從而降低摩擦系數。由于其良好的生物相容性，水凝膠被廣泛應用于生物界面潤滑當中。然而，水凝膠的力學強度通常較低，在高負載的生物摩擦界面中（如關節面）容易發生嚴重的變形，表面及內部的水分容易被擠出，流體潤滑膜無法維持，從而導致潤滑性能降低。因此，如何提高水凝膠在關節等摩擦界面中的潤滑性能是當下急需突破的瓶頸。

既往研究發現，在水凝膠中摻入脂質體能夠在表面形成邊界潤滑層，進而發揮潤滑作用。然而，當表面的邊界潤滑層在剪切作用下遭到破壞時，其潤滑性能將大大下降。該研究通過席夫堿反應將醛基化透明質酸（HA-CHO）和胺化透明質酸（HA-ADH）進行結合，形成以亞胺鍵為交聯結構的HA水凝膠，進一步與負載塞來昔布（CLX）的陽離子脂質體進行非共價結合，從而構建了兼具剪切響應性邊界潤滑作用和抗炎作用的脂質體-透明質酸水凝膠（CLX@Lipo@HA-gel），為生物潤滑和骨關節炎的治療提供了一種新思路。（圖1）

圖1：（A）CLX@Lipo@HA-gel的制備過程；（B）CLX@Lipo@HA-gel的應用

研究結果顯示，利用薄膜分散法制備的脂質體呈橢圓囊狀結構，具有良好的分散性，且帶正電。將HA-CHO、HA-ADH以及脂質體進行混合，發現該混合體系能夠在常溫下迅速成膠，并且通過SEM能夠在表面可以觀察到散在的大小不一的脂質體微儲蓄池。此外，該水凝膠還具有良好的可注射性，并顯示出典型的剪切稀化行為，提示該水凝膠的網絡拓撲結構能夠在剪切作用下發生改變，這將有助于脂質體微儲蓄池在水凝膠網絡中遷移。（圖2）

圖2：（A）脂質體的TEM圖；（B）脂質體的粒徑分布圖；（C）脂質體的Zeta電位圖；（D）HA-CHO、HA-ADH、脂質體、Lipo@HA-pregel 和 Lipo@HA-gel；（E）Lipo@HA-gel的激光共聚焦圖像；（F）Lipo@HA-gel 的 Z-stack 熒光圖像；（G）HA-gel的SEM圖；（H）Lipo@HA-gel 的SEM圖；（I）Lipo@HA-gel的注射器注射實驗；（J）Lipo@HA-gel在不同剪切速率下的粘度

該研究在相同條件下對PBS、HA-gel和Lipo@HA-gel進行了摩擦實驗，發現Lipo@HA-gel具有良好的潤滑性能，并且能夠響應剪切將內部的脂質體微儲蓄池暴露于表面形成邊界潤滑層，進而在發揮穩定的潤滑作用。（圖3）

圖3：（A）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的COF-時間曲線；（B）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的COF柱狀圖；（C）不銹鋼板磨損痕跡的明場圖像；（D）PBS、HA-gel和 Lipo@HA-gel的磨痕寬度測定；（E）HA-gel的COF-時間曲線；（F）HA-gel的潤滑示意圖；（G）Lipo@HA-gel的COF-時間曲線；（H）Lipo@HA-gel的潤滑示意圖；（I）磨損HA-gel的SEM圖；（J）磨損Lipo@HA-gel的SEM圖

對造模后8周的膝關節標本進行了HE染色、甲苯胺藍染色以及番紅-固綠染色，發現假手術組的關節軟骨完整光滑，細胞分布均勻。而PBS組的關節軟骨則磨損嚴重、軟骨層變薄、細胞數目變少，Mankin評分明顯低于假手術組。相比之下，CLX@Lipo@HA-gel組的關節軟骨較為完整光滑，細胞分布較均勻，且Mankin評分明顯高于PBS組，與假手術組比較無統計學差異。（圖4）

圖4：（A）HE染色、甲苯胺藍染色和番紅-固綠染色的代表性圖像；（B）關節軟骨的Mankin組織學評分

綜上，通過將負載CLX的脂質體以微儲蓄池的形式分散在HA動態共價交聯水凝膠中，構建了一種可注射的具有剪切響應性邊界潤滑作用的載藥水凝膠。該水凝膠能夠在剪切作用下發生結構重排，同時將內部的脂質體微儲蓄池暴露于對偶面形成邊界潤滑層，通過邊界潤滑作用來緩解軟骨磨損。此外，除了作為單純的生物潤滑劑，該水凝膠還能作為穩定的載藥系統，通過持續緩慢釋放CLX來抑制軟骨細胞外基質的降解，為骨關節炎軟骨損傷治療提供了一種新策略。同時，該策略也為水凝膠在生物潤滑領域中的應用提供了一種新思路。