9月底，國家藥品監督管理局（NMPA）發布《關于改革完善放射性藥品審評審批管理的意見（征求意見稿）》意見。為滿足臨床需求，鼓勵放射性藥品研發，結合藥品監管工作實際，NMPA提出幾條改革意見，進一步規范和促進醫療機構正電子類放射性藥品的制備和使用等。

放射性藥物也稱為核藥，即核醫學使用的含有放射性核素，用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或者其標記化合物，目前廣泛應用于腫瘤診療、心肌顯像、神經退行性疾病早期發現和炎癥組織顯像診斷等。放射性藥物能利用其所標記載體的生物學特性反映病變基因、分子、代謝及功能狀態，能夠更早期、更特異洞察疾病分子層面的信息，同時還可利用放射性核素的射線能量準確殺傷腫瘤，目前已成為疾病早期診斷及精準治療的有力手段。放射性藥物按用途一般分為診斷用放射性藥物（包括體外放射免疫診斷藥物）和治療用放射性藥物，按核素類型分為γ 核素、β 核素和α 核素標記藥物。

全球放射性藥物分類占比

圖片來源：博思數據、新三板智庫

放射性藥物最主要的原材料為醫用放射性核素，其生產方式主要有三種：反應堆、醫用回旋加速器、發生器。優缺點總結如下：

根據IQ4I Research分析，2018-2020年間，各國政府、風險資本和制藥公司投資了近5.5億美元，用于開發先進療法和增加各種同位素的市場準入。

一、診斷和治療用放射性藥物簡介

診斷用放射性藥物分為單光子放射性藥物和正電子放射性藥物，通過結合單光子斷層掃描儀（SPECT）和正電子斷層掃描儀（PET），在分子水平上研究藥物在活體內的功能和代謝過程，實現生理和病理過程的快速、無損和實時成像，為真正意義上的早期診斷、及時治療提供新方法和新手段。

隨著SPECT、PET/PET-CT 普及，包括99Tc、18F、68Ga為代表的診斷用放射性藥物研發，在近年來得到了飛速發展，被開發用于腫瘤、心腦血管疾病、腎功能、神經系統疾病診斷。其中，代表性藥物包括Lilly 公司的Amyvid（[18F]Florbetapir注射液）、GE 公司的Vizamyl（[18F]Flutemetamol注射液）和Pirama 公司的Neuraceq（[18F]Florbetaben 注射液），獲批用于評價成年人阿爾茨海默病（AD）和其他原因的認知下降。此外，GE 公司的Axumin（18F-fluciclovine）和諾華的Netspot（68Ga-dotatate），也分別獲批用于診斷前列腺癌和神經分泌瘤。

治療用放射性藥物將放射核素與載體結合，利用放射性核素適宜的射線能量和在組織中的射程，選擇性集中照射病變組織而避免正常組織受損并獲得預期治療效果，被開發用于腫瘤、類風濕治療等。由于其具有良好的市場和經濟效益，近年來放射性治療藥物的研發日益受到重視。據不完全統計，國內外已上市的部分放射性治療藥物包括：來昔決南釤［153Sm］注射液、氯化鍶［89Sr］注射液、氯化鐳［223Ra］注射液、釔［90Y］玻璃微球注射液、釔［90Y］樹脂微球注射液、釔［90Y］替伊莫單抗注射液、碘［131I］托西莫單抗注射液、碘［131I］美妥昔單抗注射液、碘［131I］化鈉口服液、碘［131I］芐胍注射液和177Lu－DOTATATE注射液等。

二、我國放射性藥物的發展

現行美國藥典和歐洲藥典中分別收錄了69 種、70種放射性藥品質量標準，涉及核素種類分別為22 個、19個，均以99mTc 標記藥物的數量最多。我國的放射性藥物制備走過了60年歷史，放射性藥物的生產從化工廠走向了標準化的GMP。2015 年版《中國藥典》共收載放射性藥品30 種，其中24 種為放射性藥品制劑，6 種為非放射性配套藥盒，品種與國外大致相同，涉及11 種核素，包括Tc 99m 標記藥物10種， I131 和P32 各3 種；另外還有一些部（局）級頒布的標準品種約20 個左右，如銦In 113m 泮替膦酸注射液、放射性膠體金Au 198 注射液等。

《中國藥典》收錄的放射性藥品

圖片來源：中國藥典、新三板智庫

近年來，我國顯像和治療放射性藥物產業發展很快，2013年至2017年復合年增長率為10.6%，2017年放射性藥物市場規模達到25.06億元， 預計2022年將達到65.12億元。

圖片來源：Frost&Sullivan，博思數據、新三板智庫

然而，無論在醫用核素的種類還是批準上市的品種，我國與歐美發達國家相比，仍有一定的差距，其研發難點包括：

（1）研發成本居高不下，研發前期資金短缺，資金供需錯位；

（2）人才儲備有限，機制體制有待改善；

（3）藥物性質特殊、管控嚴格，行業天然壁壘難以進入；

（4）政策法規不完善，缺少具體技術指導原則。診斷用放射性藥物的長期毒性的數據研究與化學類普通藥物無區別，造成注冊申報難、成果轉化慢等問題。

二、部分代表性藥物介紹

（一）放射性診斷藥物

部分常用的放射性診斷藥物

1、68Ga

近年來，68Ga標記的生長抑素類似物（SSA)用于診斷和治療已越來越廣泛的用于臨床。目前臨床上常用68Ga標記SSA，比如68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC等，已成為NETs診斷的金標準。然而，68Ga-SSAs有幾個缺點：包括半衰期相對較短（68分鐘），每次的總活性產量低，因此每次能注射的病人數有限；另外，68Ga正電子能量較高，圖像質量不如18F。其中，68Ga-FAPI PET/CT顯像對28種不同類型的腫瘤分級攝取，利用成纖維細胞活化蛋白在多種腫瘤相關的成纖維細胞中過度表達的原理，常用于實體性腫瘤，包括乳腺癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤和結直腸癌等診斷。據不完全統計，目前在研的68Ga標記的PET藥物近百余種。

2、18F

18F是臨床PET顯像中最為常見的放射性核素，其半衰期較長（110分鐘），可通過回旋加速器大量生產并遠距離運輸；另外，18F的正電子能量原低于68Ga，空間分辨率更高。18F標記的氟代胸腺嘧啶核苷（FLT），在肝和骨髓之外的所有腫瘤病灶均可見高攝取，主要用于乳腺癌、頭頸腫瘤、淋巴瘤和膠質瘤的診斷和分期，以及監測新藥化療的療效。據不完全統計，目前獲批及在研的18F標記的PET藥物約200余種。其中，腫瘤細胞乏氧顯像的正電子藥物18F標記的硝基咪唑（18F-FMISO），在低氧水平下能被還原而與大分子共價結合，缺點是在乏氧細胞內的攝取較低，而從正常組織內清除較慢，延遲顯像時間。18F-膽堿則可用于測定磷酸化率，一般用于診斷腦腫瘤和腹、盆腔腫瘤。18F-雌激素受體可用于乳腺癌的診斷和療效觀察。18F-Annexin V能和發生凋亡的細胞結合，使發生凋亡的組織顯像，可用于腫瘤療效評價。

（二）放射性治療藥物

1、153Sm

釤［153Sm］趨骨性極低，與骨組織不具備自然親和力，但其與乙二胺四亞甲基膦酸（EDTMP）螯合后可形成新的復合物，從而能獲得較高的趨骨性，經靜脈注入機體后能迅速與含羥基磷灰石的骨組織緊密結合，使得骨轉移灶中惡性腫瘤細胞能持續暴露于較高輻射劑量的β射線下，達到局部控制或治療的目的；同時利用其發射的γ射線進行早期治療后顯像，以便對骨轉移灶的攝取選擇性和靶向性進行評估，進而對治療效果和預后進行預判以利于及時調整進一步的治療方案。據不完全統計，除目前獲批的來昔決南釤[153Sm]外，在研的153Sm標記的放射性藥物還包括QSAM Biosciences的153Sm-DOTMP，以及海德堡大學附屬醫院研發的153Sm-FAPI-46。

2、89Sr

鍶［89Sr］與鈣屬同族元素，其代謝與鈣相似，經靜脈注射進入體內后，取代鈣離子被吸收入骨羥基磷灰石結晶，是一種擁有更有潛力的β發射體。與153Sm-EDTMP相比，89SrCL2具有給藥劑量低、毒副作用小、療效維持時間長等特點，目前臨床應用更廣泛；該藥物于2004年在中國獲批，用于前列腺癌、乳腺癌等晚期惡性腫瘤繼發骨轉移所致骨痛的緩解。

3、223Ra

鐳［223Ra］的能夠將高濃度粒子非選擇性照射于骨組織表面，即可準確投射入靶向治療位點。223Ra CL2可以模擬鈣離子的特性而競爭性被骨組織攝取濃聚，是首個獲FDA 批準用于常規臨床使用的α粒子放射性藥物。α核素射程短，能量沉積快，副作用小，具有治療腫瘤的巨大潛力，一直是良好的備選核素，拜耳223Ra CL2的獲批，揭開α 核素治療時代，它是FDA和EMA批準的唯一一種α粒子發射體，用于治療去勢抵抗前列腺癌、有癥狀的骨轉移和未知內臟轉移疾病的患者。

4、131I

碘[131I] 發射β、γ射線，β射線用于殺傷腫瘤細胞，γ射線用來示蹤顯像。131I具有以下優點：標記物性質穩定；標記方法多樣、技術成熟，標記率高；既可以治療又可以顯像；臨床使用時間長，經驗豐富，相對價格低。其缺點主要包括需要封閉甲狀腺、患者給藥后的管理和對周圍環境的放射性污染。以GSK和和Corixa公司聯合開發131I-托西莫單抗和成都華神生物開發的131I-美妥昔單抗注射液為代表。131I-托西莫單抗是放射性物質131I標記的抗CD20的鼠單克隆抗體，將131I帶至腫瘤細胞，利用131I殺死腫瘤細胞。131I-美妥昔單抗是全球第一個用于治療原發性肝癌的藥物，也是我國第一個具有自主知識產權的抗體類藥物，利用其對肝癌細胞的高親和力，將放射性同位素帶到肝癌部位，利用β射線對腫瘤細胞近距離、長時間殺傷，從而特異性殺死腫瘤細胞而不傷及正常組織。

131I標記的放射性藥物

5、90Y

目前獲批上市的釔［90Y］有5種，其中包括兩種微球，氯化釔、檸檬酸釔，以及90Y-替伊莫單抗。微球由放射性核素90Y和微球載體兩部分組成，獲批上市的包括Sirtex Medical的SIR-Spheres Y-90樹脂微球和波士頓科學的釔90玻璃微球，二者在其組成、直徑大小和放射性活度規格等方面有差異。其中，SIR-Spheres Y-90樹脂微球在美國和歐洲多地獲批，用于治療肝臟惡性腫瘤。2020年8月，SIR-Spheres Y-90樹脂微球或NMPA批準用于經標準治療失敗的不可手術切除的結直腸癌肝轉移患者的治療，也是中國首個批準用于治療結直腸癌肝轉移灶的放射性栓塞藥物產品。此外，90Y-替伊莫單抗是通過穩定的巰基共價鍵，與連接螯合劑tiuxetan化學結合，與90Y形成穩定的、具有嚴格構象的絡合物，2002年被FDA獲批用于復發的或頑固性低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤患者的治療，是第一個FDA 批準的放射免疫治療藥物。與其他放射性同位素相比，90Y發射純β射線，不產生γ射線，對醫護人員及患者家屬非常安全。

90Y標記的放射性藥物

三、部分企業介紹

據不完全統計，國內有注冊品種的放射性藥品生產（RS）企業四十余家，品規數最多為北京原子高科，放射性診斷試劑品規數最多為北方生物，多數企業均背靠重要的核醫學研究機構。

1、原子高科

原子高科成立于2001 年5月，作為中核集團旗下中國同輻股份有限公司的控股企業，是集核技術應用產品的研發、生產、銷售、服務為一體的國家高新技術企業，公司主營業務為放射性藥物生產和服務，所研制的放射性藥物主要應用于癌癥的早期診斷以及甲狀腺、糖尿病、腫瘤等疾病的檢查，以及甲狀腺癌、骨腫瘤的治療；主要產品為放射性藥物、放射源、放射性醫療器械、放射性標記化合物及示蹤劑等；公司客戶主要為全國2000 多家大中型醫院。

2、天津市協和醫藥

天津市協和醫藥隸屬于中國醫學科學院放射醫學研究所。公司成立20年來，一直致力于常規免疫類體外診斷試劑的研發、生產和銷售，自主研發產品41項，與國內外廠家合作推出產品63項，涵蓋了甲狀腺功能、性腺激素、糖尿病、骨鈣代謝、心血管、腎功能、腫瘤標志物、肝纖維化、生長因子、重癥肌無力和生物胺等11個類別的體外診斷試劑產品，為天津協和醫學檢驗有限公司的發展提供了強有力的技術支持和產品保障。

3、先通醫藥

先通醫藥是一家專業從事放射性藥物研發、生產、臨床學術推廣的創新型醫藥企業，依托全球領先的放射性藥物和生物抗體藥物領域的研發資源，在腫瘤、神經退行性疾病和心血管領域布局了多款靶向治療和精準診斷放射性藥物，通過自主開發加外部合作，打造了仿創結合、風險收益平衡的產品管線。公司計劃在十年左右全面涵蓋核醫學及分子影像領域的的PET、SPECT、核素治療以及其他多模態分子探針，品種涉及18F、13C、14C、99mTc、68Ga、177Lu、131I、123I、124I等系列核素，拓展至血流、代謝、受體、基因、酶、細胞增殖，以及轉運蛋白、抗原、酶、DNA/RNA等靶點的分子探針。

4、晶核生物

晶核生物致力于開發以影像為導向的、診療一體化的下一代靶向放射性核素療法，創建之初就構建了幾個高度關聯的專有技術平臺用于配體篩選、調制偶聯和臨床轉化，這些平臺的同步發展和有效整合是晶核生物產品管線快速推進的核心動力。公司核心技術平臺之一是J-Linker，它非常適合將高選擇性和特異性的靶向配體與特定的放射性核素快速、穩定地連結在一起；另一個極具價值的功能是靈活調控分子的理化特性，從而大大提高其可成藥性。目前，公司第一個候選藥物JH02預計將于2023年早些時候進入臨床開發階段。

5、智核生物

智核生物成立于2015年，力于為全球患者提供創新性的放射性核素診療藥物，產品覆蓋甲狀腺癌、乳腺癌、腫瘤放射性核素診斷藥物與治療藥物等領域。公司創建了具有自主知識產權的基于單域抗體的放射性藥物發現、研發、生產技術平臺，涵蓋10多個創新核素診斷和治療產品。首個針對甲狀腺癌放射性碘治療的重組人促甲狀腺激素(SNA001)將遞交新藥上市申請，填補中國大陸用藥空白；多個創新的針對腫瘤的放射性顯影藥物已經逐步進入臨床，其中首個自主研發的靶向PD-L1的放射性核素標記的顯影劑（SNA002)已獲得中美臨床試驗申請批準。

6、法伯新天

法伯新天成立于2016年，是一家專注于核醫學領域的創新型藥物研發公司,已經搭建了高效靶分子篩選平臺、核素定點標記平臺、實體瘤物理靶向放療聯合免疫治療平臺三個技術平臺，形成了核醫學轉化研究科研、臨床高效互動模式，將產品集中定位于診斷及鑒別診斷、放射靶向治療、分子影像指導的靶向治療或免疫治療三個方向。公司建立了差異化的產品研發管線，其核藥產品包括診斷用藥和治療用藥兩個方面；同時，在自主研發的基礎上，又與北京大學醫學部建立了聯合研發平臺，共同參與產品全生命周期管理，從而形成了相對完善的核藥自主創新團隊。2022年1月，公司腫瘤顯像診斷1類新藥99mTc-3PRGD2注射液完成了3期注冊臨床試驗，已經達成主要、次要臨床終點，預計2022年2季度申報1類新藥上市申請。

參考資料

1、李建國,秦秀軍,胡波,高潔,李梅,劉歡,安全,靳洪濤.放射性藥物的研究現狀與前景展望[J].中國藥物警戒,2019,16(01):27-31.

2、張錦明,杜進.中國放射性藥物制備的現狀及展望[J].同位素,2019,32(03):178-185.

3、高潔,鄭小北,王紅亮,李建國,張嵐,杜進.放射性治療藥物的發展現狀與展望[J].同位素,2022,35(03):151-163.

4、公司官網、新三板智庫