透皮制劑具有諸多優(yōu)于口服制劑和常規(guī)注射劑的優(yōu)點，國內(nèi)外已上市多種透皮制劑。本文簡要概述了各類透皮制劑的作用機制、結(jié)構(gòu)、處方組成、制備工藝。在此基礎(chǔ)上分析了透皮制劑需要重點關(guān)注的質(zhì)量評價要點，包括產(chǎn)品的透過性、釋放度、黏附性、皮膚滯留量、含量等。提出透皮制劑產(chǎn)品開發(fā)過程中只有基于風險合理選用原料、輔料及溶劑，選擇適宜的制備工藝，才能制備出符合質(zhì)量要求的透皮制劑。

透皮制劑是將藥物涂抹、噴灑或貼在患處后，藥物透過皮膚后被吸收發(fā)揮作用的一種制劑形式。透皮制劑中的藥物可在局部起作用或透過皮膚進入血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮全身治療作用［1-2］。透皮貼劑具有許多優(yōu)于常規(guī)注射劑和口服制劑的優(yōu)點。例如，可避免藥物與胃腸道不相容和首過代謝，減少消化系統(tǒng)和肝臟的負擔;避免血藥濃度的波動，保持有效的血漿濃度，盡量減少由于臨時過量引起的不良反應(yīng);使用方便，可持續(xù)控制給藥速度，特別適合嬰兒、老人和服藥困難的患者;出現(xiàn)不適，可立即切斷給藥途徑，依從性好等［3-5］。然而，由于先天的皮膚屏障，其仍然不能充分發(fā)揮其潛力。透皮制劑的局限主要包括:藥物起效慢，一般給藥后幾小時才能起效;可能會引起皮膚的刺激性和過敏反應(yīng);貼敷類制劑透氣性差;從皮膚上剝離時出現(xiàn)疼痛感;軟膏劑、乳膏劑等使用后帶來黏膩感，且容易被衣物擦除等［6］。

經(jīng)過40余年的發(fā)展，透皮制劑目前已成為第3代藥物制劑的研究熱點，其適應(yīng)證主要針對鎮(zhèn)痛及各種長期性、慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、過敏性疾病以及長期性胃腸疾病等［1］。透皮制劑類型包括透皮貼劑、貼片、軟膏、硬膏、巴布劑、涂劑、外用凝膠和噴霧成膜劑等。國內(nèi)外已有多種透皮制劑的產(chǎn)品上市［7］。本文結(jié)合國內(nèi)外透皮制劑的質(zhì)量控制現(xiàn)狀，對各類透皮制劑的質(zhì)量控制要點進行評述，在此基礎(chǔ)上探討透皮制劑的可能開發(fā)策略，為透皮制劑的研發(fā)和監(jiān)管提供參考。

一透皮制劑概述

1.1 作用機制

透皮制劑作用機制包括藥物有效成分的釋放、穿透皮膚或黏膜、吸收并產(chǎn)生相應(yīng)作用3個過程［8］。藥物有效成分的釋放是指藥物活性成分從制劑中得以釋放并擴散到皮膚以及黏膜表面的過程。而穿透皮膚及黏膜指的是有效成分經(jīng)表皮到達更深一層的真皮以及皮下組織后，對該部位著重起效的過程。吸收并產(chǎn)生相應(yīng)作用則指的是有效藥物成分到達皮膚內(nèi)部之后，流經(jīng)組織的血管或者淋巴管逐漸進入到機體進行體循環(huán)，并且作用于全身各個部位的過程。以上3個階段構(gòu)成了藥物透皮吸收的全過程。

1.2 結(jié)構(gòu)

透皮貼劑一般由背襯層、含有活性物質(zhì)的支撐層、壓敏膠和保護層等數(shù)層組成，可分為骨架型與儲庫型系統(tǒng)貼劑。骨架型貼劑由皮膚的通透性控制藥物的釋放，結(jié)構(gòu)簡單、成本低且易生產(chǎn);儲庫型貼劑由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率，處方靈活性好但生產(chǎn)工藝較復雜［3］。

凝膠貼膏劑分為3層:

①背襯層，主要是膏體的載體。

②膏體層，是凝膠貼膏劑的主要組成部分，含水分子和藥物的水溶性高分子骨架結(jié)構(gòu)，在使用過程中可產(chǎn)生黏性并與皮膚緊密貼合。

③防粘層，主要是用來保護膏體層，以防粘紙、硬質(zhì)紗布最為常見［9］。

噴霧成膜劑、成膜凝膠和傳統(tǒng)涂膜劑可統(tǒng)稱為成膜制劑，成膜制劑主要由成膜基質(zhì)、藥物以及易揮發(fā)、低毒性的溶劑組成。該類制劑通常以溶液的形式灌裝在特定的壓力給藥容器中，使用時，均勻地噴灑在皮膚表面，待溶劑揮發(fā)后即形成均一膜狀物［10］。

1.3 處方組成

常規(guī)透皮制劑處方通常由原料藥、黏合劑、交聯(lián)劑、保濕劑、增黏劑、賦形劑、促滲劑、表面活性劑、抑菌劑等組成。壓敏膠(pressuresensitiveadhesive，PSA)即黏合劑，是透皮貼劑的關(guān)鍵輔料，無需借助其他手段即可實現(xiàn)粘貼，同時易剝離。用于透皮貼劑的壓敏膠主要包括丙烯酸類壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠、硅酮壓敏膠及熱熔膠等，通過對壓敏膠的修飾或改性可改善其性能，擴展其適用范圍［11］。凝膠貼膏是以水溶性高分子材料或親水性物質(zhì)為基質(zhì)，再加入相應(yīng)的藥物成分制成的外用貼敷劑。凝膠貼膏的基質(zhì)主要包括:黏著劑、保濕劑、填充劑、透皮吸收促進劑，此外還可根據(jù)需要加入表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑等。成膜制劑的處方包括成膜材料、可揮發(fā)性溶劑、增塑劑、保濕劑、防腐劑等輔料。成膜材料是成膜制劑關(guān)鍵的部分，也是藥物的載體，根據(jù)材料的來源可分為天然成膜材料和合成成膜材料，溶劑通常為易揮發(fā)溶劑。

1.4 制備工藝

貼劑制備工藝主要是將原料、防腐劑、交聯(lián)劑等固體物料溶于適當溶劑，再與其他輔料，如壓敏膠、保濕劑、促透劑等混合均勻，攪拌成流動性適宜的黏稠凝膠狀，去除氣泡，涂布于保護層，干燥后固化成型，然后鋪蓋背襯層，裁切、包裝、密封保存［12］。凝膠貼膏劑的制備工藝由基質(zhì)原料和藥物的前處理、基質(zhì)制備和制劑制備三部分組成。中藥凝膠膏劑成型工藝主要包括基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝，因此在制備過程中不僅要考慮基質(zhì)原料各組分的加入順序、添加方式、攪拌強度等，而且要考慮基質(zhì)與藥物的相容性、藥物的性狀及添加比例對成型工藝的影響［13］。成膜制劑的制備工藝簡單，不需要背襯膜，對設(shè)備要求低。制備過程一般分為兩部分，即成膜系統(tǒng)的形成以及藥物的加入。使用的成膜材料多為藥用高分子材料，需提前溶脹，再加入其他輔料和藥物。藥物應(yīng)先溶解再加入，對于難溶性物質(zhì)可分散在成膜體系中，加入表面活性劑等其他增溶劑，或制備成脂質(zhì)體、包合物、納米粒、固體分散體等。

二透皮制劑質(zhì)量評價要點

為保證藥品的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定可控，必須為其制定嚴格的質(zhì)量評價標準，用以控制不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量。透皮貼劑的質(zhì)量評價要點通常包括外觀、鑒別、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量均勻度、含量、黏附力、微生物限度等。

由于透皮給藥途徑的特殊性，透皮貼劑的質(zhì)量控制考察項目與傳統(tǒng)制劑相比存在一定的差異。除了常規(guī)的外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度等，下文著重強調(diào)透皮制劑特有的或?qū)ν钙ぶ苿┌踩浴⒂行杂绊戄^大的質(zhì)量屬性，如黏附性、透過量、皮膚滯留量、釋放度、成膜時間等質(zhì)量評價要點［14］。

2.1 透過量

透皮制劑中的藥物作為體外物質(zhì)，需通過透皮吸收才能進入體內(nèi)，即藥物必須透過角質(zhì)層，才有可能被吸收到達作用部位。然而，在所有皮膚層中，角質(zhì)層屏障效應(yīng)最強，其中的角質(zhì)層細胞和細胞間脂質(zhì)組成的磚墻結(jié)構(gòu)，阻滯了藥物的透皮吸收。所以使藥物透過角質(zhì)層是透皮給藥系統(tǒng)開發(fā)過程中的最重要任務(wù)，透過量也是透皮制劑最關(guān)注的質(zhì)量評價要點［15］。對于皮膚外用制劑，透皮吸收量過大容易引起全身不良反應(yīng)，透過量過少會影響療效。

通常使用體外透皮實驗(invitropermeationtest，IVPT)來評價透皮制劑的透過量。IVPT類似于傳統(tǒng)的藥動學方法，能直觀地評價藥物的皮膚透過量，還能反映藥物在皮膚中的分布［16］。IVPT的基本原理是采用離體皮膚(動物、人或人造皮膚)，結(jié)合特定的分析方法，動態(tài)測量給藥一定時間內(nèi)透過皮膚的藥量和透過速率，考察藥物的皮膚滲透行為。IVPT的常用方法包括立式Franz擴散池法、浸沒池法和流通池法。其中，立式Franz擴散池法是目前的主流方法，應(yīng)用該方法可得到藥物的透皮速率-時間曲線。王穎等［17］采用Franz擴散池法，研究了高、中、低載藥量川芎嗪涂膜劑中川芎嗪的透皮吸收速率，結(jié)果表明載藥量在50～100mg·mL－1時，川芎嗪涂膜劑中川芎嗪的透皮吸收速率隨載藥量的增加而增大。

2.2 釋放度

釋放度是指制劑在規(guī)定條件下釋放的速度及程度，其結(jié)果可以闡述制劑的釋藥機制，可作為藥物釋藥模型選擇、質(zhì)量標準制定以及藥物質(zhì)量控制的重要依據(jù)，也是早期處方篩選以及質(zhì)量控制的重要檢測指標［18］。在給定的釋放條件下，貼劑中主藥的釋放度與貼劑貼敷于皮膚后的釋藥特性不一定具有相關(guān)性，但貼劑體外釋放度實驗作為一種控制產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段，其反映的是藥物從制劑中釋放的速度和程度，并且是美國FDA所要求必須考察的一項指標。

透皮制劑的質(zhì)量標準里大多采用槳碟法測定藥物的釋放度。釋放介質(zhì)的體積需要滿足漏槽條件，即釋放介質(zhì)的體積要遠大于形成藥物飽和溶液的體積。我國的槳碟法中釋放體積大多為900mL。常用的釋放介質(zhì)有生理鹽水、等滲磷酸鹽緩沖液。釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程、一級方程、Higuchi方程進行擬合，并對可能的釋放機制進行判斷［19］。Liu等［20］對酮洛芬和特氟米特透皮貼劑的體外釋放度進行研究，考察了2種藥物結(jié)合并加入促滲劑氮酮或不加氮酮透皮貼劑的釋放度。結(jié)果表明，加入氮酮的透皮貼劑釋放度明顯改善，5h可超過80%，累計釋放度與時間之間符合零級動力學方程，說明藥物以恒定的速率釋放。

噴霧成膜制劑的釋放度測定可參照貼劑的測定方法，包括浸沒池法、流通池法及擴散池法等。浸沒池法所使用的材料傳熱速度慢，平衡溫度所花時間較長。流通池法可以很好地模擬人體體液循環(huán)，采用此法測定的數(shù)據(jù)可靠度更高，但目前國內(nèi)應(yīng)用較少，《中華人民共和國藥典》2020年版第四部新增了流通池法的檢測使用標準，但目前應(yīng)用較少。

2.3 黏附性

透皮貼劑的黏合性能對于透皮給藥治療至關(guān)重要，貼劑在整個遞送過程中必須與皮膚保持完全接觸，以保證其在使用過程中不會發(fā)生遷移或脫落，從而有利于貼劑中的藥物通過皮膚吸收進入體循環(huán)。若黏合能力過強，中止給藥或給藥結(jié)束需要剝離皮膚時，可能會引起皮膚殘膠或皮膚損傷等不良反應(yīng)，影響患者的順應(yīng)性。貼劑貼敷于皮膚后，與皮膚的黏附情況及剝離情況可通過測定初黏力、持黏力、剝離強度進行客觀衡量［21］。

黏附力的測定還可以參考美國FDA發(fā)布的《ANDA:評價透皮和局部給藥系統(tǒng)的黏附力》，其提供的附著力評分系統(tǒng)評分標準如下:0分:≥90%附著，即基本沒有翹離皮膚;1分:≥75%至＜90%附著，即僅有一些邊緣翹離皮膚;2分:≥50%至＜75%附著，即不多于一半翹離皮膚;3分:＜50%附著，但沒有脫落，即多于一半翹離皮膚，但沒有脫落;4分:貼片脫落，即貼片完全脫離皮膚［22］。

2.4 皮膚滯留量

與發(fā)揮全身作用的透皮制劑不同的是，治療局部皮膚疾病的藥物，其可以更多進入角質(zhì)層，并儲留于角質(zhì)層中發(fā)揮抗真菌的作用，并且藥物盡可能少的進入真皮，更少的進入全身血液循環(huán)，從而可以盡可能少的產(chǎn)生全身不良反應(yīng)。因此對于在皮膚淺表層發(fā)揮作用的局部制劑，通過測定角質(zhì)層或真皮層中的藥物含量，即皮膚滯留量，用來研究藥物在皮膚中的分布，或?qū)ζ渌幮нM行評價［16］。

對于發(fā)揮全身治療作用的透皮制劑，測量其皮膚滯留量也極為重要。因為當治療結(jié)束，將貼劑剝離皮膚后，仍會有部分藥物已擴散至皮膚，但還未進入到血液循環(huán)系統(tǒng)中，此部分藥物持續(xù)入血，有可能會對機體產(chǎn)生毒副作用。因此，無論是局部給藥透皮制劑還是起全身治療作用的透皮制劑，均需關(guān)注藥物在皮膚中的滯留量。有研究表明，谷胱甘肽(GSH)為極性化合物，水溶性好而較難透過皮膚角質(zhì)層。加入透明質(zhì)酸(HA)后，由于HA與GSH強烈的相互作用，阻礙了其快速進入皮膚，但低相對分子質(zhì)量的HA則相對于高相對分子質(zhì)量的HA表現(xiàn)出更好的角質(zhì)層和真皮層藥物儲留作用［23］。脂溶性更好的伐地那非易于透過角質(zhì)層，但相對在真皮層滯留，導致整個皮膚的藥物滯留量較鹽酸伐地那非高。

2.5 含量

與口服固體制劑的規(guī)格即載藥量不同，由于透皮貼劑中藥物的含量通常高于使用過程中的遞送劑量以達到臨床有效給藥率，且給藥后貼劑中存在藥物殘留，因此，透皮貼劑的載藥量(所含藥物總量)需要合理表述。美國FDA對透皮貼劑的規(guī)格通常是用其表觀釋藥速率表示，即遞送量/釋放時間(例如，mg·d－1，mg·h－1或mg·24h－1)表示。目前國內(nèi)已上市透皮貼劑的規(guī)格或含量的表述方式包括載藥量、載藥量/貼劑面積、遞送速率等多種表達方式。

對于透皮制劑，測定含量時常需要利用合適的溶劑對主藥進行萃取，溶劑的選擇、萃取時間及隔離層/背襯層的干擾均會影響含量測定的準確性。因此，透皮制劑對規(guī)格的描述及含量的準確測定均是重要質(zhì)量關(guān)注點。

2.6 致敏性、刺激性

刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)，且有可能在給藥部位產(chǎn)生不可逆性的組織損傷。過敏性又稱超敏反應(yīng)，指機體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)，是異常或病理性免疫反應(yīng)。建議透皮貼劑應(yīng)考慮進行皮膚刺激性試驗和過敏性試驗。尤其對于噴霧成膜制劑，為在患處快速成膜，處方中常含有大量易揮發(fā)性溶劑，此類溶劑對皮膚有一定刺激性。從藥品的安全性角度考慮，皮膚刺激性研究也是必須考察的內(nèi)容。

對于透皮貼劑的皮膚刺激性和致敏性研究，《ANDA:評價透皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激性和致敏可能性(草案)》著重推薦了皮膚反應(yīng)的2種評分系統(tǒng):①根據(jù)皮膚外觀的反應(yīng)評分系統(tǒng):未見刺激性為0分;可以觀察到輕微紅斑為1分;明顯的紅斑為2分;紅斑和丘疹為3分;明顯的水腫為4分;紅斑、水腫和丘疹為5分;水泡為6分;強烈反應(yīng)(蔓延到超出皮膚貼敷區(qū)域)為7分。②其他可觀察到的反應(yīng)評分系統(tǒng):皮膚表面輕微發(fā)亮為A(0);皮膚表面明顯發(fā)亮為B(1);皮膚表面發(fā)亮并伴有脫皮和皸裂為C(2);皮膚表面發(fā)亮并伴有明顯裂縫為F(3);整個或部分貼敷部位被覆一層滲出物干膜為G(3);出現(xiàn)小斑點性糜爛和/或瘡痂為H(3)［24］。Saudagar等［25］考察了鹽酸特比萘芬涂膜劑在正常皮膚上的刺激性，將大鼠分為3組，分別涂抹甲醛水溶液、鹽酸特比萘芬涂膜劑，另一組僅給予脫毛處理作為對照組，研究表明鹽酸度洛西汀成膜凝膠對正常皮膚無刺激性。

2.7 吸潮抗變形性

吸潮抗變形性反映的是透皮制劑抵抗外界水或汗水的清洗能力。若貼劑吸水變形后，可能會影響貼劑與皮膚的貼合度，影響藥物的透過;原料引水后可能會引發(fā)晶型改變，甚至影響穩(wěn)定性。因此，需要對貼劑的吸潮抗變形性進行評估。將伐地那非貼劑裁剪成適宜大小的樣品6片，貼于大鼠離體皮膚角質(zhì)層上，以6mL的體積分數(shù)20%乙醇生理鹽水溶液為接受液，于(32±0．5)℃、轉(zhuǎn)速350r·min－1進行體外透皮實驗，于24h后取下各貼劑樣品，觀察貼劑基質(zhì)在吸收滲透過皮膚的水后外觀狀態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)各貼劑樣品均不同程度地出現(xiàn)少量透皮膚擴散反滲透入貼劑基質(zhì)中的水，貼劑吸水后出現(xiàn)略微溶脹，未松散，仍保持原有的形狀，呈較好機械強度的半固體狀態(tài)，說明伐地那非貼劑吸潮抗變形性好［23］。

2.8 黏度

黏度對于軟膏劑的處方設(shè)計、生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量控制具有極其重要的作用，而且會影響藥品的有效性。因此，對于軟膏劑等透皮制劑，需重點關(guān)注產(chǎn)品的黏度，以確保生產(chǎn)出質(zhì)量合格，起效良好的產(chǎn)品。對6個生產(chǎn)企業(yè)的莫匹羅星軟膏黏度進行測定并比較分析發(fā)現(xiàn)原研企業(yè)樣品的黏度較好，分布在45～67Pa·s;其他仿制企業(yè)樣品的黏度分布在10～30Pa·s。原研企業(yè)樣品的黏度中位值約為55Pa·s，除另外一家企業(yè)的樣品黏度約為30Pa·s外，其他企業(yè)均低于20Pa·s。原研企業(yè)產(chǎn)品的黏度遠大于仿制企業(yè)產(chǎn)品的黏度，可能正是由于黏度上的差異，患者才會感受到仿制藥療效不如原研產(chǎn)品好［26］。

2.9 成膜時間

成膜時間反映的是成膜制劑噴灑到皮膚后膜劑成型的速度，若成膜時間過長，可能會引起藥物溶液流淌，不僅會影響療效，還會影響患者順應(yīng)性，若成膜時間過快，可能會造成膜分布不均勻，影響藥物透過效果。因此成膜時間是成膜制劑的重要質(zhì)量評價要點。王夢雨等［27］將復方雙氯芬酸鈉成膜凝膠均勻涂抹在皮膚上，成膜凝膠可以在60s內(nèi)形成一層可揭的薄膜。成膜制劑的成膜時間在5min內(nèi)，患者的依從性最好。王超君等［28］在研制創(chuàng)面用復方噴霧膜劑時，取適量噴膜劑于試管中，置于水浴鍋中逐漸升高溫度，待試管內(nèi)容物倒置30s不流動時，該溫度即為成膜溫度，發(fā)現(xiàn)成膜溫度隨著泊洛沙姆407空白膠體溶液的濃度上升而下降［29］。此外，還可以通過顯微鏡對成膜結(jié)構(gòu)進行觀察，還可采用差示掃描量熱法進一步觀察藥物在膜中的存在狀態(tài)，為成膜材料的選擇提供微觀依據(jù)。

2.10 pH值

噴霧成膜制劑的pH值會影響藥物在成膜體系中的解離水平以及膜體系的穩(wěn)定性，可能會引起皮膚刺激性，影響傷口愈合。因此，對于噴霧成膜制劑，pH值的控制至關(guān)重要。在噴霧成膜制劑工藝開發(fā)過程中，可以基于制備過程藥物在成膜體系中的解離程度及皮膚可接受的pH值(一般為4～9)來確定具體品種合適的pH值。李維超等［30］制備的抗菌藥替硝唑成膜凝膠pH為5．5～6．5，處于弱酸性環(huán)境有利于皮膚屏障的恢復。樊榮丹等［31］制備了用于皮膚外傷抗感染和止痛的噴膜劑，pH為5．0～7．0，對皮膚外傷的療效顯著且無刺激性。

2.11 其他

Pavurala等［32］應(yīng)用近紅外高光譜成像技術(shù)監(jiān)測透皮制劑生產(chǎn)過程中膜厚度的均勻性，這對控制透皮給藥制劑的批間均一性及質(zhì)量穩(wěn)定性也極為重要。近年來，有研究者利用流變儀測定凝膠貼膏劑的表面張力、拉斷強度和彈力等指標，用近紅外化學成像技術(shù)評價凝膠貼膏均勻度，使貼膏劑的質(zhì)量評價標準更科學［9］。

三透皮制劑開發(fā)策略

通過上述對透皮制劑質(zhì)量要點的分析，現(xiàn)已明確透皮制劑的透過性、釋放度、黏附性、皮膚滯留量、含量、成膜時間、pH值等是透皮制劑開發(fā)過程中重點關(guān)注的質(zhì)量屬性。通常情況下，透過量及釋放度反映透皮制劑制造工藝的穩(wěn)定性和均勻性，進而影響安全性和有效性;黏附力反映制劑與皮膚黏附的牢固程度，也會影響產(chǎn)品的安全性和有效性;透皮制劑的外觀能夠看出產(chǎn)品是否存在明顯的質(zhì)量缺陷，有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和微生物限度影響產(chǎn)品的安全性;含量和含量均勻度影響產(chǎn)品的有效性和安全性;成膜時間及pH值不僅會影響成膜劑的有效性，還會影響患者的順應(yīng)性。因此，在透皮制劑開發(fā)過程中，需基于透皮制劑質(zhì)量評價要點，合理評估原輔料、溶劑、制備工藝，乃至儲存條件對這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，正確規(guī)避風險，科學地進行產(chǎn)品開發(fā)，只有這樣才能制備出安全、有效、質(zhì)量可控的透皮制劑產(chǎn)品，才能更好地滿足人民群眾用藥需求。

3.1 原料的選擇

皮膚細胞膜屬于類脂性物質(zhì)，非極性相對較強，一般油溶性藥物較水溶性藥物更容易進入皮膚內(nèi)部發(fā)揮作用，因為穿透皮膚的組織液為極性的物質(zhì)，所以相對應(yīng)的藥物要具有適宜的油水分配系數(shù)。藥物相對分子質(zhì)量與透皮吸收速率呈現(xiàn)反比關(guān)系，因此相對分子質(zhì)量越小，藥理作用越強的藥物更適合進行透皮吸收給藥。通常情況下油/水分配系數(shù)大、脂溶性好的藥物更容易在角質(zhì)層被溶解，進而也更加容易透過皮膚表層及黏膜，但脂溶性過大的藥物較難進入水性的活性表皮，大大限制了其透過速率。此外熔點低的藥物有利于透過，與此同時要求藥物在水和油中的溶解度最好在1mg·mL－1以上。

選用合適的原料才會保證制劑的合理透過性、釋放度及皮膚滯留量。因此，對于透皮制劑，原料的可選擇范圍較小，一般要求藥物的相對分子質(zhì)量＜400、油水分配系數(shù)的對數(shù)值在1～4、熔點＜100℃為宜。其他類型的原料，很難制備成透皮制劑，這也是當前透皮產(chǎn)品較少的主要原因［33］。

3.2 輔料的選擇

透皮制劑處方中一般包含10余種輔料，包括骨架材料、交聯(lián)劑、填充劑、增塑劑、保濕劑、增黏劑、透皮促進劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等。輔料的種類及用量對于產(chǎn)品制備中的可涂布性(延展性)及制成終產(chǎn)品后的黏附力、透過性、釋放度等特性影響較大，所以該劑型的輔料選擇極為重要。

透皮促進劑可以削弱角質(zhì)層的屏障特性，加強藥物的滲透能力［34］。Song等［35］研究了透皮促進劑在藥物釋放中的作用，結(jié)果顯示，化學促進劑可通過減少凝膠貼膏劑與藥物的相互作用，促進藥物的釋放。增塑劑對透皮制劑質(zhì)量也有較大影響，常用的增塑劑可分為有機酯類和醇類。有機酯類中主要有癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸三丁酯等。癸二酸二丁酯為增塑效率最高的增塑劑，常用于提高乙基纖維素和尤特奇的塑化作用。醇類包括丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等，丙三醇和丙二醇對水溶性制劑的增塑效果較好［36］。Frederiksen等［37］研究了加入或不加入增塑劑時藥物在皮膚上的滲透能力，結(jié)果表明增塑劑的加入使藥物的滲透能力顯著性增加。保濕劑使皮膚水分維持在正常范圍，利于透皮制劑發(fā)揮藥效，常用的保濕劑有甘油、丙二醇等。樊榮丹等［31］制備的復方消傷痛噴膜劑中加入了甘油作為保濕劑。對于水溶性或低濃度有機溶劑成膜制劑中需加入適量的防腐劑，抑制微生物的生長，防止制劑腐敗，延長保質(zhì)期。成膜制劑中常用的防腐劑為尼泊金酯類，張丹霞等［38］在咪康唑莫米松成膜凝膠中加入了羥苯乙酯增強制劑的穩(wěn)定性。綜上，基于產(chǎn)品特點，通過處方篩選，選用合適的輔料才會保證透皮制劑的合理透過性、釋放度、黏附性及患者的順應(yīng)性等。

3.3 溶劑的選擇

溶劑是成膜劑中的重要組成部分，為了使成膜劑在患處快速成膜，一般使用毒性小、易揮發(fā)且對皮膚刺激性小的溶劑。成膜體系中溶劑的種類以及用量的不同對成膜時間和藥物的透皮吸收有一定的影響［39］。研究表明當Eudradit?ＲL為成膜材料時，丙酮和異丙醇使用比例不同，成膜時間和透皮速率也不同，且藥物的透皮吸收速率和溶劑的揮發(fā)速率成反比［40］。從揮發(fā)性溶劑系統(tǒng)中藥物沉積的機制方向解釋，溶劑在揮發(fā)前會使藥物進入角質(zhì)層上層，溶劑和皮膚的接觸時間越長，向表皮的滲透越深，若蒸發(fā)速度過快，可能會限制藥物的滲透。成膜制劑中首選的溶劑有乙醇、異丙醇、乙酸乙酯等，其中乙醇使用最廣泛。乙醇可以溶解大部分的無機物和有機物，可以和大量有機溶劑互溶，揮發(fā)時間適中，毒性最低且具有良好的患者依從性［10］。因此，對于成膜制劑，溶劑的選擇至關(guān)重要，這關(guān)系著制劑的透過性、成膜時間以及對人體的刺激性、致敏性等。

3.4 制備工藝

貼劑制備過程中藥物和輔料的加入順序、成膜材料的預處理方法也會影響到透皮制劑的成膜性［41］。楊春苗［42］進行了先載藥和后載藥2種不同制備方法的比較，結(jié)果表明先制備空白成膜凝膠再加藥的后載藥方法所制備的甲元卿成膜凝膠均勻性、涂展性更好。涂布速度、進液速度、涂布溫度會影響到貼劑的均一性和完整性，如溫度過低時，輔料難以攪拌均勻且可能會析出晶體，不宜涂布。在膏體制備過程中，制備工藝不同對制劑成型也有較大影響，主要在以下幾個方面:①物料添加順序。基質(zhì)組成中所包含的輔料種類繁多，有天然的以及合成與半合成高分子材料，不同的添加順序，會影響膏體的成型固化效果［43］。②物料混合攪拌時長與攪拌速度，會對制劑造成不同程度的影響，攪拌時間太短則無法把所加物料混合均勻，攪拌時間過長或是攪拌速度太快，會使膏體產(chǎn)生大量氣泡。干燥溫度高時膏體形變較快，易混合均勻，但缺點是膏體黏性下降，所以膏體的攪拌溫度控制在50℃為宜［44］。③基質(zhì)的種類和配比、基質(zhì)與藥物的比例以及各種原料的添加順序也會影響透皮貼膏劑的質(zhì)量。因此，合適的制備工藝可以確保透皮制劑外觀的均一性、完整性，關(guān)系著產(chǎn)品的穩(wěn)定性及患者使用過程順應(yīng)性。

四總結(jié)與展望

透皮制劑是有待全面開發(fā)的新制劑領(lǐng)域，其不僅可避免口服給藥途徑的胃腸道刺激和肝臟首過效應(yīng)，也可維持恒定持久的有效血藥濃度，且使用方便，這些優(yōu)勢使透皮給藥技術(shù)已成為開發(fā)新產(chǎn)品的熱門手段［45］，尤其在政策、技術(shù)及資本等多種因素的推動下，透皮給藥應(yīng)用領(lǐng)域逐步擴展，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不斷豐富，涌現(xiàn)出滅活流感疫苗微針貼片TIV-MNP2015［46］、胰島素超聲波帶U-Strip藥械結(jié)合等新產(chǎn)品和新技術(shù)。

但是透皮制劑仍然存在一些尚待解決的問題，如產(chǎn)品透過性差、有效性難以滿足要求、用藥部位存在皮膚刺激性及過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。因此，通過分析透皮制劑的質(zhì)量評價要點，明確透皮產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，為透皮制劑開發(fā)過程中原料、輔料、溶劑的選擇及工藝的開發(fā)提供理論依據(jù)，才更有可能開發(fā)出黏附性適宜、釋放性及透過性良好、安全無刺激性、質(zhì)量可控的透皮制劑，才能更好地推動透皮制劑行業(yè)穩(wěn)健發(fā)展。未來，各方將對透皮制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平提出更高的要求，將新技術(shù)、新理念、新方法引入透皮制劑質(zhì)量控制評價體系中，著力開展基礎(chǔ)研究的工作，解決目前存在的諸多問題和挑戰(zhàn)，建立透皮制劑質(zhì)量評價技術(shù)的指導原則。