新藥的研發是一個漫長，昂貴且充滿風險的活動，一般來說可能需要十年以上的時間，10-20億美元的投入，猶如千軍萬馬過獨木橋般充滿著不確定性與艱辛，最終造就一個新藥的誕生，如下圖可見，盡管一個候選化合物進入臨床試驗仍舊有90%以上概率失敗。從近幾年接觸國內的新藥開發來看，即使是me too或者me better的藥物，也感覺臨床推進的越快，越是很早宣告失敗。對于新藥研發的進度，越早推進也能越早發現其中的風險，以避免進入臨床研究后期發現具有極大缺陷，造成更大的損失。極早的宣告失敗可能也不是壞事。

引用自參考文獻1

新藥開發最終的目的是早早的上市，對于藥企來時，可以盡快的收回成本，避免仿制藥來的太快；對于病人來說，也能早早接受治療，免于病痛的折磨。如何更快的推進新藥的開發呢，這是一個十分龐大問題，需要研發不同的研究部門聯合協作，制定切實可行的研發策略。其實，我們也看到一些醫藥巨頭做出了一些研發策略上的轉變。

1988年，一篇披露藥物開發失敗原因的文獻表明大約39%的藥物因生物藥劑學性質（PK和生物利用度）較差而開發失敗。在1990年代初之前，藥物研發過程大體上是單向的。藥物發現階段更加關注藥物分子是否是與蛋白質靶標作用強且具有特異性的配體。有前途的分子將在動物體內進行體內藥代動力學(PK)、功效和安全性研究。當候選化合物進入開發階段，對化合物進行物理化學性質表征并進行早期制劑處方工藝研究，制備具有一定穩定性，可制造性并在人類體內表現出最佳PK（即吸收、分布、代謝和排泄）的藥物產品。申報IND后，該產品將在人體進行臨床試驗，而后開發小組將注意力轉向最終以商業規模生產該藥物的制造過程。這種單向的藥物研發模式稱之為Development 1.0。此開發模式主要特點是候選化合物分子未進行理化性質表征已經確認其將進行后續開發，在真正開發階段即使其穩定性較差，溶解度較低，生物利用度較低，數據已經無法改變，生米煮成熟飯。開發小組有時不得不硬著頭皮制定開發策略，當然比較差的分子特性導致不可避免的劣質藥物產品的產生。許多臨床項目被推遲，或者更糟糕的是，完全失敗。大部分候選藥物沒有通過整個開發過程而“胎死腹中”，其中化合物的低水溶性情況已經泛濫成災。難溶性藥物越來越普遍，可能與以下幾個方面有關：

組合化學和高通量篩選模式在新藥篩選中的應用（通常在非水介質（或混合溶劑介質）中）可能發揮了作用。

對提高效力的追求，加上受體結合至少部分由疏水相互作用介導的認識，進一步放大了候選藥物具有有限水溶性的可能性。

探索前所未有的藥物靶點（其中一些與intracellular signaling pathways, lipid processing architecture, or highly lipophilic endogenous ligands相關）擴大對高度親脂性、水溶性差的候選藥物的產生。

隨著對Development 1.0造成新藥開發折戟沉沙根源的發掘，繼續探索性的藥物開發模式-Development 2.0?？茖W家在臨床前開發中的核心能力—包括物理化學、過程化學、工程、藥劑學和材料科學—帶入發現階段。在確定單個分子結構之前，臨床前專家將研究物理化學和生物藥劑學特性，甚至評估可制造性和放大規模的潛力，需要關注的藥物性質如圖2所示。只有這樣，一種化合物才能進入全面的臨床前開發階段。換句話說從發現到開發的轉變變成雙向的：分子像以前一樣向前進入開發—但首先，下游獲得的專業知識被反饋給發現團隊，并在（或不久之前）候選化合物選擇階段決定是否繼續。

圖2 化合物分子常見性質（引用自參考文獻2）

Development 2.0打通了發現與開發團隊雙向交流的通道，有助于發現可以做到構效關系（SAR）與結構-性質關系（SPR）平衡的候選化合物。最近，許多公司已經開始在發現的先導和先導優化階段通過高通量、小型化或自動化的物理化學篩選來擴大這些研究的規模。候選化合物的眾多性質獲得表征，包括物理化學性質，生物學性質以及PK，毒性。將表征獲取的藥物的性質，這些藥物數據可以根據一些類藥性規則，如Lipinski著名的“5法則”、成藥性和生物藥劑學分類系統，推斷其后續開發的可能性與困難性。

類藥五規則（rule of five）也稱為Lipinski規則，其內容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質：

1、分子量小于500；

2、氫鍵給體數目小于5；

3、氫鍵受體數目小于10；

4、脂水分配系數小于5；

5、可旋轉鍵的數量不超過10個。

如果一個化合物違背類藥五規則中的2個或2個以上的規則，則該化合物成為口服藥物的可能性較低。

生物藥劑學分類系統（BCS）

圖3 藥物溶解度與滲透性構建生物藥劑學分類系統。溶解度-滲透性關系對口服藥物吸收的進一步應用是最初由Amidon等人開發的生物藥劑學分類系統(BCS)。BCS的原理在其他地方有很好的描述藥物分子的溶解度和滲透性能。根據BCS，I類分子是那些同時具有高溶解度和高滲透性的分子（因此口服吸收可能很少出現問題）；II類化合物是那些具有低溶解度和高滲透性的化合物（其中溶解度是吸收的主要限制）；III類化合物具有高溶解度但低滲透性（吸收受限于膜滲透而不是溶解度）；IV類化合物是溶解性差和滲透性差限制藥物吸收的化合物。（引用自參考文獻3）

發現團隊在對化合物進行表征，有助于確定進入開發階段化合物并提前獲取化合物開發中可能存在的問題。盡管如此，臨床前和臨床開發的后期階段可能會帶來早期開發專家可能無法識別的問題。例如，眾所周知，專家也很難在未進行臨床試驗之前，對人體生物藥劑學特性進行準確預測，即使已經出現理論想通過體外及動物實驗的結果去預測首次人體臨床藥物體內吸收情況，如PKPB，DCS等。新藥早期制劑的開發與后期商業化生產的批量具有指數級別的差距，無法預測該產品在放大中可能遇到的諸多問題。

雖然采用Development 1.0的制藥公司曾經花費巨大的努力試圖開發不可開發的分子，徒勞而無功；但是，是不是采用Development 2.0模式就能避免這種情況的發生呢？雙向溝通式的Development2.0仍舊具有其缺點：原本很有希望的分子—例如，可能對其靶標具有高結合親和力和特異性的分子——由于穩定性差、生物藥劑學特性或放大潛力而被淘汰。其中一些失敗可能為時過早。

Development 2.0的橫空出世讓制藥研發團隊重新思考藥物研發流程的合理性，但是仍然考量不夠全面。臨床前和早期開發團隊的所獲取藥物信息應擴大到包括藥物開發每個階段。決策者不僅應該能夠認識到分子是否可以很容易地制成藥物制劑，而且還應該能夠識別其他固態形式轉變在新藥開發中的巨大作用，即通過固態形式的變更使成藥性差的藥物重新回到研發賽道中。這些都需要決策者應該能夠估計生物藥劑學特性，并為擴大生產中的任何困難提前做好準備。簡而言之，研發管理必須進行轉化思考。他們必須注意發現階段的分子在達到其靶標之前必須經歷的許多演變——因為它被配制、制造、儲存、給藥、吸收、代謝和運輸。他們必須問：

這種分子能否進入其生命周期的每個后續階段，而不僅僅是進行早期臨床處方開發？

選擇哪種固態開發形式（如晶態或無定形態）進行開發能夠保證體內吸收？

藥物成分的開發成膠囊或片劑？

該藥物分子能否在貨架期會發生怎樣的變化？

該藥物分子在人體內如何進行吸收、分布、代謝、排泄？

該藥物制劑可以大規模生產嗎？

開發階段獲取的有關藥物的信息將服務于藥物開發所有階段，直至人類給藥，此轉化藥物開發過程稱為Development 3.0。Development 3.0是一個通過設計下游可開發性來減少有治療前景的化合物被浪費的可能性的過程。迫切需要對發現與開發之間的關系進行如此徹底的重新思考。Development 3.0減少了下游開發過程中出現意外的可能性，使管理團隊能夠就推進哪些分子做出最謹慎、最明智的決定。Development 3.0還可以防止有前途的分子一開始就失敗。在某些情況下，對后期開發問題的早期認識可能會使藥物化學家回到化合物的發現。在其他情況下，Development 3.0拯救了有希望的化合物，否則這些化合物會被淘汰，比如水溶性差的強效化合物，如果可以以其他固態，包括多晶型、共晶、和無定形分散體形式進行開發，它仍可能成為臨床上可行的藥物?？砷_發性中的一些問題可能會在臨床前開發過程中得到糾正，當然，至于Development 3.0是否為最佳藥物開發模式，相信隨著科學技術的不斷發展，還會有新的模式出現。

小結：

新藥研發是一個特別龐大的工程，歷經時間之前，牽涉人員、部門之多，需要切實制定適宜的研發策略，推進新藥的快速開發。從上文，我們也可以知道，新藥開發模式也是摸著石頭過河，不是一蹴而就的，不斷在實踐之中去總結經驗與教訓，然后重新出發。新的歷史時期，我們相信會有更多高新技術出現，應用在新藥開發的征程中，去推進新藥的發展，試著去學習與應用，試著去接受新鮮的事物，試著鼓勵創新，試著去革新或者革命。工作以后，不由得覺得國內新藥研發基礎建設仍舊具有很長的路要走。不禁想問，國內top級的醫藥企業，是否具有top級的研發團隊，top級的管理團隊，top級戰略與戰術，top級人才管理方法，top級……？哈哈哈……參加工作那么久，感覺自己還挺水的。上文主要整理翻譯自參考文獻4，如有不妥之處，還請查看原文。

以紅樓夢中下詩以作結：

滿紙荒唐言,

一把辛酸淚。

都云作者癡，

誰解其中味？

參考文獻：

1. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

2. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity

3. Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

4. Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions