摘要: 目的為國內制藥企業(yè)合理布局高端制劑提供參考。方法基于全球醫(yī)藥產業(yè)高端制劑領域的發(fā)展現狀，分析高端制劑發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)，并提出發(fā)展策略。結果現階段，美國、歐盟成員國、日本等國家仍是全球主要的創(chuàng)新藥物研發(fā)市場。在全球新藥產出速率大幅放緩的背景下，高效藥物遞送系統( DDS) 發(fā)展迅速，其創(chuàng)新制劑與仿制藥規(guī)模相當; 隨著對具有臨床使用缺陷的藥物領域的滲透，改良型高端制劑具有更大的市場增長空間。高端制劑產業(yè)發(fā)展面臨著巨大挑戰(zhàn)，如缺乏創(chuàng)新制劑研究的產業(yè)化研究平臺，缺乏強大技術支撐的人才團隊和復合型領軍人才，中國的企業(yè)尚未成為創(chuàng)新主體，大多數企業(yè)不具備解決高端制劑轉化過程中復雜技術問題的能力，缺乏中試轉化的配套設備設施。新型高端制劑的發(fā)展是中國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展和轉型的必由之路，應建立科學的評價機制及扶植政策; 加強藥物制劑領域創(chuàng)新技術的研究和轉化; 加強多學科交融; 建立市場化、國際化的制劑研發(fā)服務平臺; 構建系統性創(chuàng)新大環(huán)境; 以臨床需求為依托，開發(fā)差異化產品，合理制訂臨床開發(fā)策略; 建設高水平、國際化的頂尖人才團隊。結論大力發(fā)展高端制劑不僅符合國內新藥研發(fā)趨勢，同時也符合我國醫(yī)藥產業(yè)結構優(yōu)化轉型、綠色新型和引領性發(fā)展的要求。

現階段，我國的制劑生產水平仍落后于國際水平，化學制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑占比較低，國內研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認可，不能進入國際市場。發(fā)達國家從我國進口中間體和原料藥制備高端制劑，再利用原研藥和品牌優(yōu)勢進入我國，搶占市場，對我國醫(yī)藥產業(yè)形成了強烈沖擊。在制劑研發(fā)領域，高端制劑與新分子實體相比，具有開發(fā)投資低、周期短、臨床風險低等優(yōu)勢，不僅可以打造重磅產品，而且難以仿制，可持久地占領市場。與發(fā)達國家相比，我國醫(yī)藥產業(yè)長期處于“重原料藥、輕制劑”的畸形發(fā)展模式，導致原料藥快速發(fā)展而制劑發(fā)展滯后，產品附加值普遍較低、競爭力差，出現普通劑型的低水平仿制、面臨無法通過一致性評價的困境。雖然前沿技術研究與探索異常活躍，但高端制劑研究領域大多停留在實驗室、論文或專利水平，缺乏精細化和系統性的深度研究，技術成熟度低，適用性和配套性差，難以轉化為產品，不能實現規(guī)模化、產業(yè)化和國際化，缺乏具有國際影響力的自主創(chuàng)新高端制劑產品。高端制劑的研發(fā)和生產水平在國內外都占有重要地位[ 1 － 4 ]。提升我國的制劑產業(yè)水平，提高制劑產品的質量，研發(fā)高端制劑，是促進我國制劑工業(yè)健康發(fā)展面臨的嚴峻問題。在此，基于全球醫(yī)藥產業(yè)高端制劑領域的發(fā)展現狀，分析我國高端制劑發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)，并提出了發(fā)展策略。

一高端制劑的內涵

傳統制劑是為了服用方便而解決藥物“成型”的問題。高端制劑是在傳統制劑基礎上改良、創(chuàng)新，以克服治療缺陷和實現臨床優(yōu)勢為首要目的，通過改變藥物的理化性質和體內代謝特征，提高治療效果，降低毒副反應，改善用藥依從性，滿足臨床需求，使患者獲益更多。

自20 世紀90 年代以來，隨著分子藥理學、分子藥劑學、高分子材料及相關儀器設備的快速發(fā)展，藥物制劑已由過去的簡單“成型”向精準化、智能化的“藥物遞送系統( DDS)”轉變。DDS 是一種可以定點或定時( 即立即、延遲或持續(xù)) 釋放原料藥的制劑或裝置，不具有藥物活性，但可提高其攜帶的原料藥的有效性和安全性[ 5 ]。

DDS 在推動醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展中有著舉足輕重的作用，應用前景和發(fā)展空間廣闊。與新分子實體研發(fā)相比，高端制劑的開發(fā)有更大的商業(yè)價值。新型DDS 不僅能減少藥品不良反應，增加適應證，改善療效，提高用藥安全性，提高患者用藥依從性，還可延長產品生命周期，在產品附加值上更能形成核心競爭力，提高市場份額[ 6 － 7 ]。

基于DDS 技術支撐，高端制劑快速發(fā)展，如口服緩控釋制劑、速釋制劑、腫瘤靶向治療的脂質體、新型乳劑、聚合物膠束、脂質納米粒、蛋白多肽藥物的長效微球注射劑、黏膜給藥制劑、兒童用藥的霧化吸入、經皮給藥等。這類高端制劑憑借更佳的依從性、耐受性、服用便利性等優(yōu)勢已逐步發(fā)展成各治療領域的主力產品，國內外市場均呈現良好的增長態(tài)勢[ 8 － 9 ]。

二高端制劑的發(fā)展概況

2．1 國外

近20 年，全球每年審批的新藥以新化學實體藥物為主，占70%以上。美國、歐盟成員國、日本等國家為全球主要的創(chuàng)新藥物研發(fā)市場，美國占全球上市新藥總銷售額的61%。近10 年，幾大跨國制藥企業(yè)每年上市的新藥從150 種降至20 種以下，全球范圍內新藥產出的速率大幅放緩[ 10 ]。高效DDS 發(fā)展迅速，包括難溶性藥遞藥系統、生物藥物遞藥系統、靶向給藥系統等，目前已有多種藥物上市。美國、歐盟成員國、日本等國家將制劑創(chuàng)新作為調整醫(yī)藥產業(yè)結構、延長產品生命周期、提升產品附加值的戰(zhàn)略性工具，打造了多個具有國際影響力的高端制劑。2008 年以來，高端制劑的銷售收入占全球醫(yī)藥市場的25%以上，并以高于每年20%的速度增長。在國際上的重磅藥品中，25% 來自制劑創(chuàng)新產品，代表性成果有拜耳的硝苯地平滲透泵控釋片( 拜心同) ，美的阿霉素聚乙二醇化脂質體、紫杉醇白蛋白納米粒，日本的亮丙瑞林長效注射微球等。

從全球市場來看，基于DDS 的創(chuàng)新制劑，2015 年的市場規(guī)模已達1 788 億美元，占全球藥品市場的17%，與仿制藥規(guī)模相當。隨著對具有臨床使用缺陷的藥物領域的滲透，改良型高端制劑將具有更大的市場增長空間。

2．2 國內

目前，我國除了批準生產的口服自微乳化給藥系統[ 11 ]、口服緩控釋藥系統( 包括滲透泵制劑) [ 12 ]、口服速釋片劑[ 13 ]、黏膜給藥系統[ 14 ]和透皮給藥系統[ 15 ]外，還有已批準生產的脂質體注射劑、注射用微球制劑、注射用載藥乳劑等，這標志著我國高端制劑技術取得了巨大進步。但國內還未出現具有體量優(yōu)勢的專注于制劑創(chuàng)新的企業(yè)，即使涉足高端制劑的企業(yè)，無論是國內申報還是國際申報，基本以仿制藥為主。高端制劑前期漫長的開發(fā)過程和復雜的影響因素決定了仿制的難度，尤其是面臨特殊制劑一致性評價的挑戰(zhàn)，國內企業(yè)高端制劑的仿制之路充滿坎坷。

從高端制劑的研發(fā)模式來看，目前涉足高端制劑的國內企業(yè)主要還是專注于某個特定細分領域，未出現單個企業(yè)跨領域同時研發(fā)多產品線的局面，多數企業(yè)選擇合作的方式來提升產品技術和拓展市場渠道。

從高端制劑的市場占比來看，我國新型制劑占總體藥品市場的比例不足3% ，遠低于國際市場的10%。在創(chuàng)新型藥物制劑領域，我國企業(yè)所占規(guī)模仍較小。全球微球市場為55 億美元，我國微球市場預計為30 億元人民幣，占10% ; 脂質體市場全球12． 8 億美元，國內不到18 億元人民幣。制劑國際化成為我國原料藥向下游轉移和優(yōu)化出口的重要途徑，發(fā)展高端制劑是未來10 年中國醫(yī)藥產業(yè)向世界延伸的重要階段。

高端制劑因存在技術壁壘，國內市場仍被原研廠家占據; 同時，國內仿制藥研發(fā)進度相對緩慢，整體競爭壓力小，開展技術壁壘較高的高端制劑有望幫助仿制藥企業(yè)優(yōu)化資源結構，立足優(yōu)勢產品，避開普通制劑擁擠“賽道”，在未來市場上擁有更高的競爭力和利潤空間，發(fā)展機會很大[ 16 ]。

三我國高端制劑產業(yè)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與策略

3．1 面臨的挑戰(zhàn)

我國制劑創(chuàng)新的基礎研究雖緊跟國際，但真正進入市場的產品屈指可數。由于高端制劑的處方組成和制備工藝復雜，其多維度的質量評價體系依賴于多種現代分析技術和基礎研究水平支撐，而關鍵質量屬性易受多種因素和環(huán)節(jié)的交叉影響，其內在邏輯關聯性的梳理對研發(fā)人員提出了巨大挑戰(zhàn)。即使相同的處方組成，因生產場地或區(qū)域、規(guī)模、設備或參數、輔料來源、操作人員的不同等，往往很難獲得質量可重復的制劑產品。國內高端制劑產業(yè)發(fā)展面臨巨大挑戰(zhàn)，主要體現在以下幾個方面。

1) 我國還缺乏創(chuàng)新制劑研究的產業(yè)化研究平臺。

高端制劑的發(fā)展對應用基礎研究的系統性、設備設施的配套性及轉化團隊的專業(yè)性均有很高要求。受科技評價體系影響，我國在應用基礎研究和成果轉化這一環(huán)節(jié)普遍缺失，導致科學技術向產品轉化的中間橋梁不暢通，嚴重制約了高端制劑的發(fā)展。

2) 缺乏有強大技術支撐的人才團隊和復合型領軍人才。

受科技評價體系的影響，科研院所的科研人員不愿將更多精力用在應用基礎的深化研究上，不大可能出現顛覆性創(chuàng)新和重大發(fā)現，且涉及產品的技術秘密，不能發(fā)表高影響因子文章，難以獲得重大基金支持，進而影響科研人員晉升、評獎等一系列活動。此外，缺少復合型領軍人才進行頂層設計和統籌把握[ 17 ]。

3) 我國的企業(yè)尚未成為創(chuàng)新主體。

除少數企業(yè)研發(fā)實力較強外，大多數企業(yè)還不具備解決高端制劑轉化過程中復雜技術問題的能力。

4) 缺乏中試轉化的配套設備設施。

中試轉化的配套性設備設施支撐是高端制劑轉化的必要條件，很難靠科研院所或高校實現，要依賴企業(yè)和資本機構的介入。由于應用基礎深化研究環(huán)節(jié)缺失，科技成果轉化為高端制劑產品的風險難以控制，挫傷了企業(yè)及資本機構介入的積極性，企業(yè)大多不愿在配套性設備設施方面先行投入，使制劑創(chuàng)新進入惡性循環(huán)的“死胡同”。

3．2 發(fā)展策略

新型高端制劑的發(fā)展是我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展和轉型的必由之路，開發(fā)具有核心競爭力的高端創(chuàng)新制劑，需采用多種靈活的合作方式，兼顧國際和國內2 個高端市場制劑產品的研發(fā)，立足國內市場，加強國際合作，充分利用國內的資源和成本優(yōu)勢，找準制劑創(chuàng)新發(fā)展方向。我國高端制劑發(fā)展的策略建議如下。

1) 建立健全扶植政策。

加大和健全對高端制劑品種的審批和市場激勵政策，如將制劑創(chuàng)新列入醫(yī)藥產業(yè)的工作任務并重點推動; 針對高端制劑開辟臨床、監(jiān)管綠色通道，加快高端制劑和品種獲批上市; 從市場端加大對高端制劑品種在醫(yī)保支付、臨床使用等方面的支持。政策扶植包括在新制劑研發(fā)領域的人才與團隊; 更多的優(yōu)惠政策包括積分落戶、審評審批、臨床資源、科研立項和資金扶持、企業(yè)可享受稅收優(yōu)惠等。高端制劑前期投入很大，要保障企業(yè)有合理的利潤，促進創(chuàng)新良性循環(huán)。此外，政府需要引導生產型大企業(yè)與服務型小企業(yè)聯合研發(fā)高端制劑品種。圍繞高端制劑的各類劑型及在制備工藝、制藥設備、給藥裝置、藥用輔料、包裝材料、檢測設備布局一批專業(yè)化、有特色的制劑服務型小企業(yè)，鼓勵其主動對接跨國公司的重磅品種，做好品種引進與技術合作; 給予企業(yè)一定的補貼獎勵，引導生產型大企業(yè)主動開展制劑創(chuàng)新，主動承接制劑創(chuàng)新品種，培育多個高端制劑創(chuàng)新的龍頭企業(yè)。

2) 加強藥物制劑領域創(chuàng)新技術的研究和轉化。

國內高端制劑相較國外的差距主要體現在創(chuàng)新性上，創(chuàng)新技術是跨學科基礎研究與工業(yè)應用研究的集成，沒有實質性的創(chuàng)新技術支撐，很難形成強有力的知識產權保護，難以持續(xù)發(fā)展，大大降低了企業(yè)接受這類專利進行轉化的積極性。因此，應加強對新方法、新輔料的研究，加強對創(chuàng)新技術和可應用成果長時間的專注、接力、修正與優(yōu)化[ 18 ]。此外，還要強調創(chuàng)新與轉化結合。以納米制劑為例，在取得諸多成績的同時，仍面臨多個瓶頸問題，如納米材料的安全性、靶向遞藥系統的體內行為、靶向遞藥系統的規(guī)模化生產等[ 19 ]，利用創(chuàng)新制劑技術解決制劑瓶頸問題，可促進高端制劑產品產業(yè)化。而在高端制劑產業(yè)化轉化中，輔料、給藥器械和制藥設備是高端藥物制劑研發(fā)的“源頭活水”，為高端藥物制劑的轉化研究注入源源不斷的新生力量[ 20 － 21 ]。

3) 加強多學科交融，建立市場化、國際化的制劑研發(fā)服務平臺。

學科交叉顯著提升了藥劑學基礎研究的質量，如高分子化學為創(chuàng)新制劑的開發(fā)提供了新輔料，納米科學和仿生學為高端制劑制備提供了新技術，物理學和病理學為高端制劑響應釋藥提供了新策略，分析化學、生物技術和動物學為高端制劑的機制探索提供了新方法和新模型等[ 19 ]。因此，發(fā)揮學科融合優(yōu)勢開展克服生理屏障遞送藥物的機制研究，為高端創(chuàng)新制劑的設計研究奠定基礎。在制劑平臺建設方面，通過政府主導，引入市場化資金，建立一個以頂尖人才為核心的應用技術和產業(yè)化制劑創(chuàng)新研發(fā)服務平臺。重點圍繞口服緩控釋制劑、速釋制劑、脂質納米載體特殊注射劑、3D 打印技術[ 22 － 24 ]、多肽類黏膜給藥系統和長效注射微球，以及用于兒童、老年等特殊人群的霧化吸入[ 25 － 27 ]、經皮給藥、口服掩味液體制劑等重點領域，從制備工藝、制藥設備、給藥裝置、藥用輔料、包裝材料、檢測設備等多方面，形成一個給藥系統設計、制劑技術水平、質量控制標準都具有國際水準的高端制劑研發(fā)服務平臺。

4) 構建系統性創(chuàng)新大環(huán)境。

目前，國內創(chuàng)新的大環(huán)境亟待進一步優(yōu)化。高校希望做創(chuàng)新制劑，但企業(yè)可能更多考慮投入和產出回報，作為源頭創(chuàng)新的高校和作為創(chuàng)新主體的企業(yè)要緊密結合起來，加上國家政策的推動，加大純基礎研究經費的投入，對國家軟實力的提升具有很大推動力[ 28 ]。

5) 高端制劑的研發(fā)要以臨床需求為依托。

首先，需要找準市場定位，結合未被滿足的臨床需求，開發(fā)差異化的產品; 結合產品特點和臨床需求，合理制訂臨床開發(fā)策略。未來制劑以創(chuàng)新強化臨床問題為導向，運用最新科技成果和智能制造技術，開展創(chuàng)新藥用輔料，研發(fā)智能藥物制劑，為患者提供安全、高效、質優(yōu)的高端制劑。

6) 加快加強高水平、國際化的頂尖人才團隊建設。

依托現有制劑創(chuàng)新研發(fā)人才基礎，加大對大學科研機構、企業(yè)等創(chuàng)新主體制劑研究人員的支持，在制劑研究領域培育一批專業(yè)的青年骨干和領軍人才; 盯住一批國際、國內制劑領域的頂尖人才，重點引進一批高層次、國際化、有產業(yè)化經驗的制劑人才和團隊，建立具有國際影響力的專業(yè)化制劑團隊。

四結語

一致性評價開啟國內仿制藥新模式，隨著集中采購政策的全面開展，中國仿制藥市場正式進入低利潤時代，國內藥企面對醫(yī)藥產業(yè)的結構性變化，只有研發(fā)具有差異化優(yōu)勢的產品才能謀求生存。全球藥物的研發(fā)熱潮正從滿足臨床基本需求向改善用藥體驗、提升患者生活質量方面發(fā)展。因此，新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新前沿。藥物制劑作為醫(yī)藥工業(yè)產業(yè)鏈的最終產出，正被賦予越來越重要的歷史使命，而高端制劑的開發(fā)將為醫(yī)藥企業(yè)的生存和發(fā)展提供新機遇。同時，國內新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好，企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟，發(fā)展具有一定技術或專利壁壘的高端制劑，符合我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展方向。