原料制備與處理方式不同可能會導致最終得到的晶癖甚至晶型的變更，進而造成藥物在物理化學性質，生物學性質以及生產可控性上的差異。對于藥物晶型的研究，各國藥監部門紛紛出臺發布相關的指導原則，同時，研究單位也在研發過程中，把藥物晶型的控制放在了舉足輕重的地方。多晶型是一個藥物分子內部堆積的差異，我們已經有意識的去關注其對藥物安全性，穩定性，有效性甚至生產的可控性的影響，進而去控制它的改變可能帶來的風險。那么，晶癖（Crystal Habit），它是藥物分子外部特征，即特定晶體在常規外界條件下，在自發生長過程中在晶體外形上表現出來的一種結晶習性。在不同的結晶條件下，由于晶胞在生長過程中優先生長面的不同，同一晶型的物質可能具有不同的結晶形狀，如常見的針狀結晶，塊狀結晶，板狀結晶等。

我們知道在制劑研究的目的就是最終能夠得到安全性好，穩定性高，具有一定治療作用且能持續生產的制劑產品。制劑的生產離不開對于藥物粉體學性質的考察與研究，比如物料的可壓性，流動性以及填充性能。而這些粉體學性質同時也受藥物晶癖的影響。那么，晶癖如何影響藥物粉體的粉體學性質，進而影響制劑生產性能的呢？今日不妨去探究一下其中的奧妙之所在。

晶癖對藥物粉體學性質的影響

1.藥物粉體的流動性

在固體制劑的生產工藝的選擇一般為濕法制粒，干法制粒以及粉末直壓工藝。而上述的三種固體制劑開發中長選工藝都涉及了物料間的混和，物料從料斗進入飼料器，而這一些列活動中，粉體的流動性都起到關鍵性的作用，粉體的混和均勻性將影響到最終制劑產品的質量，如含量均勻性以及單劑量藥物的含量；粉體流動性好同樣也影響生產的可持續性。

當作用于藥物粉末的力足以克服顆粒之間內聚力，那么，粉末將發生流動。藥物粉末的流動受諸多因素的影響，比如顆粒的粒徑，顆粒的形狀，顆粒之間的作用力以及環境中的溫濕度等。那么晶癖，又是怎樣影響粉體的流動性的呢？

一般情況下，球狀結晶因其相互之間的接觸面積最小，結晶間的作用力的大小相應降低，因而流動性最佳；片狀結晶表面具有大量的平面接觸點和不規則粒子間的剪切力，因而流動性比較差。一般來說，長徑比較小的藥物晶體比長徑比較大的藥物晶體更有利于制劑的加班處理。一般來說，粒徑相差不大的前提下，流動順序為：立方的顆粒形態（球狀、立方體狀）>平面顆粒形態（片狀、板狀）>一維顆粒形態（針狀）。

2.藥物粉體的填充性

在制劑如片劑，膠囊劑的生產過程中，對于粉體物料填充性的要求都是必不可少的。通常，填充程度的評價指標有堆積密度（松裝密度和振實密度）、填充率、孔隙率等，這些參數之間存在內在聯系。

堆積密度是指在一定填充狀態下，單位填充體積的粉體質量，即為表觀密度（kg/m3）。

松裝密度是指粉體在堆積過程中，只受重力作用(無任何外力作用）下顆粒形成的自然堆積，此時填充體的表觀密度稱為松裝密度。

振實密度是粉體在堆積過程中受到外力（如振動力、壓力)而發生強制性的顆粒重排，排出了填充體中的空氣，此時填充體的表觀密度稱為振實密度。

填充率是指在一定填充狀態下，顆粒體積占粉體表觀體積的比例。而孔隙率是指某粉體填充體系中，空隙所占體積與粉體表觀體積的比值。

粉體加工過程中，形成的顆粒一般不是球形，而是有棱有角，且顆粒大小不一致，不能形成規則堆積或者是完全隨機堆積。粉體的總堆積程度有以下規律:當僅有重力作用時，容器中實際顆粒的松裝密度會隨容器直徑的減小及顆粒層的高度增加而減小;實際顆粒形成的填充體，其孔隙率與顆粒的球形度緊密相關，顆粒球形度降低，則其孔隙率增加。松散堆積時，有棱角的顆粒形成的填充體的孔隙率較大，若顆粒形狀越接近于球形，則其孔隙率減小。另外，顆粒的表面粗糙度對填充體的孔隙率影響也較大，一般顆粒的表面粗糙度越大，則其填充體的孔隙率也越大。

3.藥物粉體的可壓性

藥物粉體可壓性(tabletability)是指藥物粉體在不同壓片壓強下緊密結合成具有一定強度的片劑的能力，以抗張強度(TensileStrength, TS)與壓片壓強間的關系進行描述。深入理解可壓性，可以從結合面積(Bonding Area， BA)與結合強度(Bonding Strength， BS)對抗張強度的影響進行研究。結合面積為當粉體顆粒受壓互相靠近時顆粒間接觸的面積，而結合強度則為單位接觸面積內顆粒間相互作用力的強度，顆粒的結合面積越大或結合強度越高，越能產生更好的可壓性。

而粉末直壓工藝以其經濟價值高，在一定程度可以減少藥物發生穩定性問題且步驟簡單，易于操作。根據MCS分類系統，可以了解到一個制劑處方的滲域值這一概念，即一般情況下，與輔料相比，API的流動性和可壓性相對較差，通過加入一定量輔料（由于填充劑加入量比較，一般填充劑起到作用也比較大，即這個輔料一般考慮填充劑即可）去改善其粉體學性質。加入的量的輔料才能得到滿足后續工藝要求是，此時輔料與API的比例所對應的API的量，這就是滲域值。但是，粉末直壓工藝對于原料藥的粉體學性質要求極高，特別是對于大規格藥物。

利用球型結晶技術(Spherical Crystallization)將針狀結晶聚集成球型，除了可提升流動性外，還可提高可壓性；在阿魏酸體系上采用QESD(Quasi Emulsion Solvent Diffusion)技術可提高抗張強度以制作高載藥量(99%)的藥片，同時溶出速率也表現良好；通過電子顯微鏡對其進行觀察，該球型結晶表面產生許多坑洞，類似海綿狀結構，因此可塑性較佳。

制劑研發人員在制劑開發的過程中，十分關注在各個工序下藥物分子晶型的穩定性，而且對于藥物粉末的鏡下形態的研究與控制也在逐步加深。藥物晶癖這一藥物重要的固態的性質在制劑生產過程中，在影響藥物粉體學性質上都扮演者重要的角色，如何控制批與批間晶癖的一致性，如何通過相應的手段控制藥物的結晶形態，如何制備滿足制劑生產所要求的晶癖，這些都是我們需要進行深入思考與研究的話題。

對于制劑開發知識與技能學習，我們一直在路上。

作者說：對于晶癖研究的文章與資料，還是很少的，如有不妥之處，還請指出！

參考：

1 制劑技術百科全書

2 晶型藥物研發理論與應用

3 從機理與工程角度，看藥物的機械性質對片劑的影響

4 粉末流動性質的具體應用

5 Direct Compression Tablet Containing 99% Active Ingredient-A Tale of Spherical Crystallization