技術轉移是藥品研發與生產中的重要環節，是藥品全生命周期和藥品質量體系的重要組成部分，是藥品安全、有效和質量可控的重要保障。成功的技術轉移是實現藥品生產、質量持續受控和促進持續改進的基礎。技術轉移一般包括分析方法的技術轉移、原料藥的技術轉移和制劑的技術轉移［1］。近年來，隨著國家藥品持有人制度和鼓勵創新藥研發系列政策的實施［2-3］，使得制藥機構內、機構間的技術轉移更加常見。

本文對近年來在技術轉移方面出現的常見問題進行梳理，提出在藥學研制和生產現場注冊核查中對技術轉移的核查要點，以期幫助藥品研發單位及生產企業直觀理解和重視技術轉移工作，進一步完善技術轉移的工作流程，充分保證藥品從研發到生產環節轉移工作的順利實施。

一  全球藥品技術轉移要求介紹

技術轉移的主要目標是為了完成研發與生產之間或不同生產場地之間產品及相關知識的轉移，以實現產品的持續穩定生產。迄今為止，國際制藥工程協會( ISPE) 、世界衛生組織( WHO) 、國際人用藥品注冊技術協調會( ICH) 和美國注射劑協會( PDA)等國際機構組織均發布了技術轉移相關的指南，美國和中國也先后在藥典中加入了分析方法技術轉移相關指導原則。與技術轉移相關的主要法規和技術指南見表1。

上述技術要求都從不同層面論述了技術轉移。其中， ISPE 關注于技術的成功實現，更注重于操作實施討論; WHO 關注于質量方面，突顯過程的質量保證; PDA 作為行業技術前沿的代表，關注于技術轉移的系統性和專業性，代表整個行業的技術專業發展趨勢。雖然上述指南的內容各有側重，但對于技術轉移的流程及相關要求基本一致。

藥品技術轉移需要由技術轉出方和技術接收方協調完成，轉移項目應通過一系列組織化的管理流程進行管理和執行( 見圖1) 。

常見的技術轉移流程一般是在技術轉移工作啟動之前，參與技術轉移的各方應當制定清晰明確的轉移流程: ① 組建轉移團隊，明確轉移雙方人員的角色與職責。② 明確轉移的工作計劃與節點目標。③ 起草轉移方案。④ 確認資源就位( 經培訓合格的人員、滿足要求的設備、檢驗合格的物料等) 。⑤ 實施轉移。⑥ 整理與分析數據，形成轉移報告，完成轉移。整個轉移過程需要轉移雙方緊密無間的高度配合。轉移雙方需深度交流并共同制定轉移方案，轉出方通過培訓或實驗指導使接收方對轉移技術具有全面的理解和認知。

綜上，技術轉移工作有著復雜的工作流程，需要技術轉移的雙方基于不同的技術轉移形式，結合技術轉移流程中對不同階段的風險識別和風險評估去組織實施。

二 技術轉移常見問題分析

技術轉移在實施過程中會遇到較多問題，自2020 年4 月—2022 年4 月，國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心( 以下簡稱核查中心) 組織的注冊研制現場核查共發現約850 條缺陷，其中涉及技術轉移的大約有40 條。技術轉移方面出現的常見問題有“技術轉移不充分”、“技術轉移報告不全面”、“技術轉移風險評估不充分”和“技術轉移資料不全面”等4 個方面，具體分析如下。

2.1 技術轉移不充分

技術轉移不充分主要體現在如下幾個方面: ① 法規方面主要是部分企業或研制機構對產品技術轉移理解不夠全面，研究不充分。② 質量體系方面主要是由于對成功技術轉移的重要性認識不夠，技術轉移還未成功就開展擬商業化生產批量工藝驗證，結果造成工藝驗證中出現一些無法找到根本原因的偏差。③ 質量控制方面主要是由于檢測方法轉移不充分，造成實驗室超標數據( out of specification，OOS) 調查困難，復測頻率復測數據增加，未采取措施對產生的復測數據進行有效的管理，未對研究結果的影響進行評估。④ 檢測方法由研制單位進行方法開發和驗證，但生產企業使用該檢測方法前未進行轉移和確認。

2.2 技術轉移報告不全面

技術轉移報告不全面主要體現在如下幾個方面: ① 研發部門未形成技術轉移報告給生產部門。② 研制單位未從整體上形成生產工藝技術轉移報告，僅提供了單項研究總結報告。③ 研制單位未形成技術轉移報告，以實驗室研究報告、中試研究方案及中試研究報告代替，未分析中試與小試結果的差異及其原因。

2.3 技術轉移風險評估不充分

技術轉移風險評估不充分主要體現在: 生產工藝技術轉移文件未見人員、設備、工藝、物料等因素的風險評估資料以及相應降低風險的措施。

2.4 技術轉移資料不全面

技術轉移資料不全面主要體現在: 技術轉移檔案中的處方工藝研究、穩定性研究等只有總結性的數據或結論，研究過程的實驗數據沒有納入技術轉移檔案。

基于在藥學注冊核查中發現的這些技術轉移方面的問題，分析造成的原因主要有2 個方面: 一方面因為藥品研發單位及生產企業對技術轉移工作的理解不夠深入或迫于項目的進度，簡化技術轉移過程等多種原因，導致在技術轉移方面尚存在較多缺陷;另一方面由于國內目前尚無一個技術轉移的完整法規指南，導致企業在實際開展技術轉移工作時沒有具體的法規要求進行參考，企業對法規知識的理解尚不全面，導致在執行層面和法規要求方面尚存在較多缺陷。所以，由于企業在法規知識、研發和生產知識的積累與構建上不夠系統完整，對質量管理體系和質量風險評估的理解還不夠深入，未能從整個藥品生命周期的層面來管理項目，導致在實際開展技術轉移過程中出現較多問題。

三 藥品注冊核查對技術轉移的基本考慮

基于行業在技術轉移工作的現狀以及在技術轉移方面出現的問題與原因分析，迫切需要監管部門提出監管措施，進一步規范藥品研發單位及生產企業在技術轉移方面的工作。在2020 年新的《藥品注冊管理辦法》實施之后，2021 年12 月核查中心正式發布《藥品注冊核查要點與判定原則( 藥學研制和生產現場) 》( 試行) ( 以下簡稱《核查要點》) ［10］，首次將技術轉移列入藥品注冊核查要點中，也是目前我國藥品監管部門發布的技術指南中首次對技術轉移提出相關要求。

在《核查要點》中提出: “從藥品研制到生產階段的技術轉移是一個系統工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產品知識和經驗轉移給生產企業。接受技術轉移的生產企業應當有能力實施被轉移的技術，生產出符合注冊要求的藥品”。具體的核查要點包括: 技術文件的轉移與記錄、轉移過程中涉及的人員、設備、工藝、物料等因素的風險評估和風險降低措施、技術轉移后的驗證數據及分析方法的轉移和確認等內容。核查要點針對的主要是從藥品研制到生產階段的技術轉移工作的相關要求［11］。

3.1 技術文件的轉移和記錄

技術轉移不是單方的工作活動，而是一個需要技術轉出方和接收方共同完成的項目活動。轉移項目也應通過一系列組織化的管理流程進行管理和執行。針對從藥品研制到生產階段的技術轉移工作，需要藥品研發機構及生產單位對技術轉移以及相關內容的所有細節進行考慮，編寫技術轉移方案。技術轉移方案是經研發機構和生產單位雙方統一認知、統一管理思路的關鍵性文件，同時給出了本次技術轉移的工作路徑和工作步驟，研發機構和生產單位雙方應基于技術方案開展后續所有工作。

在轉移過程中藥品研發機構需準備相關的技術轉移資料，包括處方前的研究報告、處方開發報告、工藝開發報告、包材的選擇和標準、產品分析方法與標準、產品的穩定性報告、安全性數據等技術文件交給生產單位。技術轉移完成后雙方應及時撰寫技術轉移報告，對技術轉移過程中的問題和結果進行全面回顧分析并做出結論。在整個技術轉移過程中可能會涉及多次轉移過程，相關技術轉移資料的記錄和存檔是尤為重要的。所以在《核查要點》中提出要求“技術轉移應當完成技術文件的轉移，并有相應關鍵文件和記錄”，在注冊核查中會重點對技術轉移方案和報告的內容和相關記錄進行核實和溯源，上述文件對技術轉移的成功實施是至關重要的。

3.2 技術轉移過程的風險評估

在技術轉移開展過程中，需要對具體的分析方法和生產工藝進行風險評估，識別其中的風險點，特別是對需要變更的內容進行評估，并采取相應措施以實現風險管控，提升技術轉移成功率。從技術轉移的技術風險上來講，藥品開發與生產的技術性要求廣泛，涉及的風險點較多，例如: 差距分析是風險評估的一種，轉出方和接收方在“人”、“機”、“料”、“法”、“環”上存在差距風險; 轉出方轉出的工藝參數的設計空間與操作空間一般來源于小試試驗，未經過大生產的驗證，工藝參數不夠穩健; 轉出方和接收方對變更、偏差和OOS 的管理上缺乏全生命周期的管理和及時有效的雙向溝通，一些調查不一定足夠充分，優化提升工作不一定徹底。這些都是藥品研發單位和生產企業在技術轉移方面的薄弱環節，也是在藥品注冊核查和未來監管中需要關注的問題［12 － 17］。

基于在技術轉移方面出現的薄弱環節，在《核查要點》中要求“應當對技術轉移過程涉及的人員、設備、工藝、物料等因素進行評估，并在技術轉移過程中采取相應措施，降低風險”。比如在技術轉移過程中，轉出方和接收方需要考慮: 原輔料、包裝材料來源與標準是否適用; 設備能力; 不同批量、原輔料變化對處方的影響; 工藝流程、中間控制項目、檢驗方法等是否適用。應逐一列出研發階段與商業化生產后的差別，并評估可能帶來的影響。

質量風險管理貫穿于產品技術轉移整個活動中，并作為一個有效的質量管理工具用于保證技術轉移的質量。在技術轉移中，藥品研發單位和生產企業應當充分使用質量風險管理的工具，評價技術轉移中每一步項目的相關風險，并采取相應的措施降低風險，保證技術轉移的順利實施。

3.3 技術轉移后的驗證數據藥品從開發到商業

生產之間的技術轉移通常包括工藝放大活動，需要根據質量風險管理的工具，評估工藝和產品質量在放大前后的不同。在《核查要點》中要求“技術轉移或工藝放大后應當完成商業規模生產工藝驗證，驗證數據應當能支持商業化批量生產的關鍵工藝參數”。在進行技術轉移前，藥品研發單位需對產品的生產工藝穩定性進行必要的研究和風險評估，對工藝參數的合理性、工藝過程的可操作性進行詳細的考察，以保證工藝的穩定性。在實施技術轉移后，生產單位需要通過商業化規模的生產工藝驗證，根據工藝驗證得到的相應數據來確定相應的關鍵工藝參數，確保按照既定的工藝，可持續、穩定地生產出符合質量標準的藥品。

3.4 分析方法的轉移和確認

分析方法轉移是技術轉移中的一個重要組成部分，目的是證明接收方實驗室在采用轉出方實驗室建立并經過驗證的非法定分析方法檢測樣品時，接收方實驗室有能力成功地操作該方法，能確保檢測結果與轉出方檢測結果一致。在《核查要點》中要求“分析方法的轉移應當經過確認，并有記錄和報告”，在現場核查中要求轉移雙方單位需建立合適的分析方法轉移方案和評價指標，確保關鍵質量屬性檢測的穩定性和準確性，從而保證未來商業化生產過程中藥品的質量可控。

從技術轉移的活動內容上來講，技術轉移工作是一個在良好質量管理體系下進行的需要計劃周密、文件記錄完整的活動程序，需采用經過培訓、有相關知識背景的人員實施，其數據記錄覆蓋范圍廣泛、管理復雜。整個活動需要轉出方和接收方在統一的技術轉移成功標準下，以雙方審核批準達成一致的轉移方案為前提，開展工藝和分析方法的知識轉移、工藝的確認與驗證、分析方法的確認或重新驗證、控制策略的確定、變更與偏差管理、穩定性研究等活動。以上相關內容都是藥品研制現場核查和藥品生產現場核查中重點關注的部分。

四 建議

技術轉移是一個知識獲得-分析-傳播-應用-成長的過程，并非知識的簡單收集、發出與接收，中間需要不斷整合分析并持續指導項目中的風險識別、風險控制和風險降低，因而知識管理和項目管理是構建良好質量管理體系、成功實施技術轉移的兩把利器。參與技術轉移的各方應加強對技術轉移工作的認識，充分掌握現有藥品法律法規，優化技術轉移的各項流程，應從藥品的全生命周期中加強對顯性知識和隱性知識的管理和分析，逐步深入建立并完善各項操作規程和文件體系，在技術轉移中將知識、風險識別與控制策略轉移的更徹底，積極有效的應對醫藥改革帶來的機遇與挑戰。

對于藥品監管部門，針對企業在技術轉移過程中出現的薄弱環節和常見問題，建議盡快出臺技術轉移方面的相關技術指南，細化技術轉移的項目流程和要求，進一步指導研發單位及生產企業開展規范的技術轉移工作。使藥品研發單位及生產企業能夠不斷加強對技術轉移的認知，不斷完善藥品質量管理體系和知識管理體系，進一步加強藥品全生命周期管理，充分保證藥品的安全、有效和質量可控。