剛剛，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《血管夾產(chǎn)品注冊審查指導原則》，全文如下：

 

血管夾產(chǎn)品注冊審查指導原則

 

本指導原則旨在提供系統(tǒng)規(guī)范的指南性文件，用于指導注冊申請人進行注冊申報，同時也為技術審評部門提供技術指導。

本指導原則是對血管夾產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。申請人還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。所列出或引用的標準、指導原則、文件等，其最新版本適用于本指導原則。

 

一、適用范圍

 

本指導原則所適用的產(chǎn)品一次性使用無菌血管夾（以下稱血管夾）主要用于臨時阻斷血管或心血管組織，應用于人體后不被降解吸收，術中臨時使用，術后即刻取出。

本指導原則不適用于按照III類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品，也不適用于永久植入類器械的產(chǎn)品，如閉合夾、止血夾、可吸收/不可吸收的結(jié)扎夾等。顯微血管夾可參照本指導原則執(zhí)行。

 

二、注冊審查要點

 

（一）監(jiān)管信息

申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通）、主文檔授權信（如適用）、關聯(lián)文件及其他管理信息等。

1.產(chǎn)品名稱及分類編碼

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源手術器械通用名稱命名指導原則》及《神經(jīng)和心血管手術器械通用名稱命名指導原則》，由一個核心詞和三個以內(nèi)特征詞組成，以體現(xiàn)產(chǎn)品的特性、使用特點和預期用途。常見的產(chǎn)品名稱舉例：一次性使用無菌血管夾、一次性使用無菌止血夾、一次性使用無菌心血管止血夾等。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》是按照第II類醫(yī)療器械管理的心血管手術器械，分類編碼為03-05-02。

2.型號、規(guī)格

產(chǎn)品可按尺寸、適用血管類型等不同分為若干型號及規(guī)格。

3.注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元的劃分應參照《總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告》，原則上以產(chǎn)品的原材料、技術原理、結(jié)構組成、性能指標和適用范圍等因素作為劃分依據(jù)。

例：相同材質(zhì)的雙夾和單夾可作為同一注冊單元；產(chǎn)品技術結(jié)構不同應劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構和組成

產(chǎn)品結(jié)構一般由夾片、彈簧和套管/銷釘及其它用于術中臨時夾閉血管用的附件組成。產(chǎn)品組成形式可為單夾或雙夾。以無菌形式提供，一次性使用。除此以外，在結(jié)構及組成中還應明確產(chǎn)品與人體接觸的組件的材質(zhì)，如金屬材料常見材質(zhì)有純鈦、鈦合金及不銹鋼等，高分子材料常見的材質(zhì)有醫(yī)用聚碳酸酯（PC）、醫(yī)用聚丙烯（PP）和醫(yī)用聚甲醛（POM）等。

2.產(chǎn)品工作原理

血管夾產(chǎn)品的夾片內(nèi)側(cè)設有突起的花紋，上下夾片中間設有旋轉(zhuǎn)孔，夾片可以通過旋轉(zhuǎn)孔繞著套管/銷釘轉(zhuǎn)動，在彈簧的作用下夾片將血管夾緊，從而達到臨時夾閉血管或血管組織的作用。

3.產(chǎn)品的適用范圍/禁忌證

適用范圍：適用于外科手術時臨時夾閉血管或心血管組織，術后即刻取出，無菌提供，一次性使用。本產(chǎn)品由專業(yè)的臨床醫(yī)護人員使用。

禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

4.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫最新的檢索結(jié)果和國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品召回數(shù)據(jù)，暫未見相關報道。

5.研發(fā)背景

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供其上市情況；同時列表比較說明與同類產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構組成、原材料、性能指標、滅菌方式、適用范圍等方面的異同。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品的主要風險

1.1風險分析方法

1.1.1風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

1.1.2危險（源）的識別應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害；

1.1.3風險形成的初始原因應包括：原材料選擇不當，設計、生產(chǎn)風險，運輸與防護不當?shù)龋蝗藶橐蛩匕ú缓侠淼牟僮鳎贿m用錯誤；綜合危害；環(huán)境條件；

1.1.4風險判定及分析考慮的問題包括：產(chǎn)品原材料生物學危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危害等。

1.2風險分析清單

血管夾的風險管理報告應符合YY/T 0316-2016 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1.2.1產(chǎn)品有關的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2016的附錄C；

1.2.2危險(源)、可預見的事件序列和危險情況判斷可參考YY/T 0316-2016附錄E、I；

1.2.3風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關方法可參考YY/T 0316-2016附錄F、G、J；

1.2.4風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產(chǎn)生。

以下依據(jù)YY/T 0316-2016中附錄E（表E.1）從六個方面列舉了血管夾產(chǎn)品在進行風險分析時應考慮的主要危險（源），企業(yè)還應根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

 

表1  風險分析時應考慮的主要危險（源）示例

風險類別	具體示例
設計不當風險	1.夾持力過大將血管壁損傷。 2.夾持力過小，一次性血管夾無法有效閉合血管或松動脫落造成出血。
生物相容性風險	選用不適當?shù)牟牧希?/span> 原材料或原材料來源變化； 滅菌未確認或未按已確認的參數(shù)滅菌； 未能按運輸儲存要求對產(chǎn)品進行防護，造成產(chǎn)品破損，污染產(chǎn)品； 生產(chǎn)、加工過程中使用的清洗劑、助劑等； 超過有效期使用； 包裝不符合要求或老化； 產(chǎn)品重復使用導致患者受到感染和/或手術失敗； 使用完后，未按醫(yī)療垃圾處理； 未按要求對生產(chǎn)環(huán)境進行控制。
制造過程風險	采購不當；零部件加工精度不當，部件互換性差；裝配調(diào)整不當；不合格品未被檢出；包裝不當；滅菌有效性未被充分確認/驗證。
運輸和貯藏風險	不恰當?shù)陌b；污染；貯藏環(huán)境條件不當。
處置和廢棄風險	沒提供信息或提供信息不充分；使用錯誤。
使用風險	由不熟練、未經(jīng)培訓的人員使用； 使用完后，操作者未立即取出； 標記：包裝標記不當，如會產(chǎn)生重復使用的危害，引起交叉感染； 對一次性使用的醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當，造成重復使用； 不完整的使用說明書，造成操作錯誤； 性能特征不恰當?shù)拿枋觯斐慑e誤使用； 不適當?shù)念A期使用規(guī)范，造成錯誤使用； 操作說明書的遺失，造成錯誤使用； 非預期使用； 使用者未按規(guī)范程序使用。

2.產(chǎn)品的研究要求

2.1產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關的其它指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。此外應根據(jù)產(chǎn)品原材料的性能特點，制定適合產(chǎn)品的技術指標和檢驗方法，并說明依據(jù)。

常見的技術指標包括以下幾點（不限于此）： 

2.1.1外觀：血管夾各組件外觀、表面結(jié)構；

2.1.2規(guī)格尺寸及允差：血管夾應明確尺寸及允差；

2.1.3表面粗糙度、硬度、韌性、耐腐蝕性：金屬夾適用；

2.1.4反復開合無斷裂：高分子夾適用；

2.1.5頭端偏移量：應明確兩夾片頭端偏移量；

2.1.6夾閉性能：

2.1.6.1夾持穩(wěn)定性：血管夾夾閉血管或模擬血管后應穩(wěn)定牢固，不會輕易滑脫；

2.1.6.2夾持持久性：夾閉后的一段時間內(nèi)（如24小時），血管夾未松開或斷裂；

2.1.6.3耐壓性：在一定水壓下，夾閉后的模擬血管（如硅膠管）無泄漏，經(jīng)持久性試驗后再測耐壓性。

2.1.7夾持力：應驗證各型號規(guī)格血管夾適用的血管類型、管徑范圍；

2.1.8化學性能：高分子材料應包括但不限于還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）；金屬材料應包括但不限于耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

2.1.9無菌；

2.1.10細菌內(nèi)毒素；

2.2生物相容性評價研究

生物相容性評價資料應包括：

2.2.1生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法；

2.2.2產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；

2.2.3實施或豁免生物學試驗的理由和論證；

2.2.4對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

應按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準進行生物相容性進行評價，本產(chǎn)品與人體接觸部位為血路，接觸時間為短期（≤24h）。評價項目至少應包括細胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應、全身毒性（急性）、血液相容性五項生物學作用的評價。如不同材質(zhì)的血管夾適用國家、行業(yè)強制性標準中有關生物相容性的要求，應參照執(zhí)行。

若經(jīng)過充分評價認為某些項目不需要開展生物學試驗，應提交評價過程和所有可證明產(chǎn)品在某些生物學項目安全性的支持資料。

2.3滅菌研究

2.3.1滅菌工藝

應參考 GB 18280.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第 1 部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和.常規(guī)控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學評價第 7 部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，并應開展以下方面的確認：

產(chǎn)品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝對于血管夾產(chǎn)品的影響；

2.3.1.1包裝與滅菌過程的適應性；

2.3.1.2應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告，無菌保證水平（SAL）應不高于 1×10-6。

2.3.2 殘留毒性：如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

2.4產(chǎn)品有效期和包裝研究

2.4.1產(chǎn)品有效期

產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標準或《醫(yī)療器械無菌屏障系統(tǒng)加速老化的標準指南》。

2.4.2產(chǎn)品包裝完整性

產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標準等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應以實時老化方法測定和驗證。

2.5其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

3.產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

注冊申請人應結(jié)合產(chǎn)品的技術特征和臨床使用情況來編制技術要求。產(chǎn)品技術要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明（動脈夾及靜脈夾應予以區(qū)分）、產(chǎn)品性能指標及試驗方法等，建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應保證其適用性，并注明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號，其中強制性標準需全面執(zhí)行。隨著標準的起草修訂工作，適用的標準應隨之更新。

產(chǎn)品技術要求應包括但不局限于以下內(nèi)容：

3.1物理性能：外觀、規(guī)格尺寸及允差、硬度（金屬夾適用）、表面粗糙度（金屬夾適用）、韌性（金屬夾適用）、耐腐蝕性（金屬夾適用）、反復開合無斷裂（高分子夾適用）、頭端偏移量（申請人應為血管夾上下兩片頭端偏差做出相應規(guī)定）、夾持穩(wěn)定性、夾持持久性、夾閉血管后的耐壓性能（不泄露）、夾持力（申請人應對不同規(guī)格、型號的產(chǎn)品，制定夾持力性能指標）。

3.2化學性能：高分子材料應包括但不限于還原物質(zhì)、重金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）；金屬材料應包括但不限于耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

3.3無菌；

3.4熱原；

4.同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

4.1典型產(chǎn)品應是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。

4.2應考慮功能最齊全、結(jié)構最復雜、風險最高的產(chǎn)品。（如：單夾、雙夾）

4.3注冊單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標、性能指標不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品，同時還應考慮其他產(chǎn)品中未被典型產(chǎn)品所涵蓋的安全指標及性能指標。

（四）臨床評價資料

血管夾產(chǎn)品適用于《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》附件中分類編碼為03子目錄下Ⅱ類無源產(chǎn)品均免于進行臨床試驗的情形。按照《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第三十四條第二款要求，可以免于提交臨床評價資料。

對于不符合豁免條件，如新型作用機理、藥械組合產(chǎn)品等，申請人應按照《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告》的有關要求提交相應臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品的說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的規(guī)定和YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》等相關要求，與此同時應注意以下要求：

1.不同型號規(guī)格推薦夾閉的血管類型、管徑；

2.產(chǎn)品圖示；

3.禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位；

4.警示信息：應列出適用于血管夾的警告。警告中包括器械相關的嚴重不良事件或潛在的安全危害，并且還應包含可能的后果；

5.注意事項：應列出適用于血管夾的注意事項。如臨床醫(yī)生應判定選擇合適的規(guī)格夾閉目標血管等。與警告事項相同，注意事項中也應說明可能的后果情況；

6.滅菌方式：應標明產(chǎn)品的滅菌方式，其中射線滅菌應標明射線種類。

7.注明產(chǎn)品主要原材料，應有對材料過敏者禁止使用的提示。

8.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，嚴禁使用。

9.產(chǎn)品有效期若是通過加速老化試驗獲得，應標明。

10.一次性使用產(chǎn)品應當注明，并明確禁止重復使用。

11.產(chǎn)品使用后，應按照《醫(yī)療廢物管理條例》的要求處理。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點

注冊申請人應根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關鍵工序和特殊工藝應以特殊圖型表示。

2.研制、生產(chǎn)場地情況概述

注冊申請人應當對與申報產(chǎn)品有關的研制場地和生產(chǎn)場地情況進行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設備、驗證設備、人員等。

生產(chǎn)場地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。

如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應進行概述。

 

三、參考文獻

 

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