2021年09月，國家CDE發布《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則》征求意見稿，并于2022年01月正式發布《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則》（試行），除了對名稱進行了更加準確的修訂外，CDE也對該指南部分內容進行了更準確的修訂，用來指導化藥口服固體制劑生產過程中的混合均勻度及中控劑量單元均勻度研究。

無獨有偶，FDA在2003年曾經發布過一份行業指南草案《Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》，對混合均勻度及中控劑量單位均勻度的做法進行了描述，但是與國家CDE的這份文件不同，FDA的這份行業指南草案于2013年08月被撤回，原因是該指南中的部分觀點已經無法代表FDA的當前想法。隨后在2013年11月舉辦的ISPE年會上，FDA、學術界、工業界的相關人員對FDA撤回的草案進行了討論，并介紹了評估口服固體制劑混合均勻度及中控劑量單位均勻度的潛在方法，并形成了3份文件：

《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》 

《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》

《Current Events in Blend and Content Uniformity》

這三份文件基本代表了目前FDA或美國主流的行業觀點，但是FDA并沒有將其作為指南文件進行發布，在后續的檢查過程中，FDA期望制藥企業混合均勻度和中控劑量單位均勻度能夠滿足ASTM E2709和ASTM E2810。

基于目前美國市場仍然是國內很多廠家的目標市場，且很多企業計劃將自己的產品進行中美雙報，那么如何執行混合均勻度及中控劑量單元均勻度能夠符合中美兩國的要求成為了這些企業需要解決的問題。在本文中，作者會針對ISPE年會中的這幾份文件及CDE發布的指導原則進行討論，討論一種基于風險和科學的混合均勻度及中控劑量單位均勻度的潛在做法。

‍一、為什么FDA要作廢2003年的指南草案？

在正式討論之前，我們先就FDA為什么要作廢2003年的指南操作進行討論，關于該指南撤回的原因，FDA表示，基于USP<905>的接受標準缺乏足夠的統計保證和置信度，無法保證多批藥品符合適當的質量標準和統計質量控制的要求。此外，FDA和USP還表示，USP<905>檢驗不是放行檢驗，而是監控檢測。

FDA給出的原因比較難理解，這里我們來做簡單的舉例使大家理解FDA的說法。

假如我們有2個制劑，分別是A產品和B產品，2個產品的規格劑量和批次是類似的，但是2個藥品在臨床試驗上展示的不同的治療窗口，A產品的含量波動幾乎不會影響血液中的藥品濃度Cmax，B產品的含量波動會比較敏感的影響到血液中的藥品濃度Cmax，在這樣的背景下，即使是規格劑量和批次量是類似的A產品和B產品，我們使用相同的RSD值也是不合適的，也是沒有任何統計學保證的。這也是FDA撤銷該指南的主要原因。

另外，在ISPE年會上發布的3份文件，也闡述了FDA撤銷該指南的原因，撤回該指南草案的主要原因是該指南草案中的第5節和第7節目前已經不再代表FDA當前的想法。第五節建議從混合器內至少10個位置采集至少三個樣本。然而，指南草案僅要求對每個位置的一個樣本進行評估（第一階段測試），以評估混合均勻性。FDA目前更傾向于分析每個位置的所有三個樣本，因為這樣既可以識別不同位置間的差異，也可以識別同一位置內的差異，而這些差異都代表著該批次實際的混合質量。同樣的觀點在ISPE 2019年發布的《生命周期工藝驗證》指南中進行了表述。

二、中國指導原則及ISPE論文建議的做法

在這里我們首先對國家CDE發布的指導原則中給出的做法進行總結，雖然CDE在指導原則中寫明了可以使用其他合理的做法，但是毫無疑問，各個企業在執行時，更多的是直接參考該指導原則中的做法。CDE指導原則中建議的方法如下：

從上方FDA撤回該指南草案的原因，我們了解到國內CDE發布的《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則》（試行），并不符合目前FDA的看法，那么FDA在取消掉其指南草案后，美國官方及行業內又采取了什么行動來對混合均勻度及中控劑量單位均勻度進行取樣呢？就像文章開頭講到，在FDA取消該指南的當年，在ISPE年會上，就形成了3份關于混合均勻度及中控劑量單位均勻度的相關論文。

其次，ASTM美國材料與試驗學會也發布了2份指南，對于混合均勻度等內容進行了規定，分別是：

ASTM E2709驗證符合驗收程序能力的標準

ASTM E2810證明符合含量均勻度測試能力的標準規范

那下面就讓我們來看一下這些論文和指南，確認一下美國官方及行業內的看法。

在ISPE年會上，形成了3份論文，但是有意思的是，這3份論文的觀點也不盡相同，我們在這里對這三分指南中的具體做法進行簡單的描述。

在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南中，它給出了替代的取樣方法，如下：

我們可以看出，在該論文中，其做法和FDA發布的指南草案是類似的，不同的是混合均勻度的標準更加嚴格，而中控劑量單位均勻度未明確具體的標準，而是建議企業參照ASTM E2810制定合理的驗收標準。該論文更好的一個做法是給出了不同RSD的調查和處理方法。另外，該論文也給出了持續工藝確認過程中的中控劑量均勻度的測試方法，這也符合FDA目前要求的持續工藝確認的理念，這是目前CDE指南中應該補充的部分。但是我們可以看出，這份論文并沒有解決FDA的顧慮，它仍然是沒有測試“位置內”的含量差異，它僅僅是收緊了標準，給出了更加細致的指導而已，那么我們可以猜測FDA是不會完全認可該論文中的觀點的。

《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》論文更多的是解釋了ASTM E2709和ASTM E2810的應用，我們在此不做額外的講解。

《Current Events in Blend and Content Uniformity》論文中并沒有給出具體的采樣方法，但是其更多的解釋了“位置內”含量差異與“位置間”含量差異的區別及影響，在該論文中，其判定無論是“位置內”還是“位置間”差異，其都直接影響到最終產品的均勻度，因此，該論文和FDA的觀點類似，認為應當對所有取樣的樣本進行測試，以了解“位置內”含量差異與“位置間”含量差異的結果，并制定相對應的措施，來提高整個批次的含量均勻度。雖然在該指南中沒有給出明確的取樣方案和標準，我們可以參考FDA 2011年發布的行業指南-工藝驗證：一般原則與規范，將“位置內”含量數值作為“批次內”點，將“位置間”含量數值作為“批次間”點，進行統計學分析，使用控制圖及統計學工具來計算整個過程是否受控。

另外，在該論文中，其列舉了中控劑量單位均勻度標準與該藥品藥代動力學的關系，其認為根據藥物的藥理特性，每種藥物的限值可能存在顯著差異。治療窗口窄的藥品，可能需要更嚴格的標準限度，這也是符合ASTM E2810指南目前的做法的。

三、混合均勻度及中控劑量單位均勻度在日常生產過程中的使用

CDE發布該指南之前，行業中也存在著不同方式的取樣檢測混合均勻度或中控劑量單位均勻度的做法，例如在壓片前中后階段取樣。在CDE該指南生效后，毫無疑問，國內企業會遵循該指南實施相應的驗證。但是該工作一般是在工藝驗證階段來完成，很少有企業將該工作放到日常中控過程中來做，那么我們在后續生產中要不要將混合均勻度及中控劑量單位均勻度作為日常中控來執行呢？這是我們需要考慮的問題，無獨有偶，在最近CDE給某企業的發補資料中，也是要求其將總混粉的休止角、堆密度、振實密度、引濕性等研究數據，酌情定入標準中。該發補資料引起部分企業管理人員的高度反響，認為CDE老師要求不合理，在工藝驗證過程中完成的工作為什么要放入到日常生產過程監控中來。

但是結合ISPE年會上發布的這三份文件，我們發現CDE老師要求的不一定是沒有道理的，對于部分治療窗口窄的產品，特別是血液濃度過高有可能會導致不良事件發生的品種，我們也許需要在日常監控過程中對部分參數進行持續監測，以確保產品的質量最終符合USP<905>的相關要求，這也符合持續工藝確認的先進理念。在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南中，它給出了建議的持續工藝確認過程中的取樣原則，但是我們也應該了解，基于我們自己對產品的認識，針對不同的產品會有不同的控制策略，對于混合工藝比較完備的品種，我們在工藝驗證的時候進行就可以了。對于不容易混合均勻或者治療窗口窄的品種，我們可能需要設置一定的控制策略來保證產品的質量。

四、目前的指南中還存在哪些不足

我們在上面文章中討論了基于科學的取樣方法和控制策略，那么對于CDE和ISPE的指南和資料中，還存在哪些不足呢？

我們看到CDE的指南中給出了中控劑量單位均勻度的合格標準，每個取樣點的平均值在目標劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標劑量的 75.0%－125.0%之間。我們都知道，一般片劑的合格標準為90.0-110.0%或者95.0-105.0%，但是在中控劑量單位均勻度監測時，其允許單片的數值不符合質量標準，這是為什么呢？

首先我們要知道的是，對于口服固體制劑來說，每次10多萬片，不可能每片都會合格，在QRM的原則下，大家也意識到零風險是不可能存在的事情，因此，對于口服固體制劑，我們會允許少數的產品不在合格范圍之內，只要對患者帶來的風險是低風險，一般是可以接受的。這也就是為什么CDE的指南中允許單值放大到75.0%－125.0%之間。

但是如果我們超出范圍的片劑都被分裝到了同一瓶中時，對于患者的風險就大大增加了，例如過量服藥或者未達到治療效果。因此，在進行均值和RSD檢測的同時，我們應對壓片過程中的趨勢進行分析，如果片劑出現明顯的分層現象，即使均值和最終的RSD仍在范圍之內，我們也應當采取適當的控制措施來降低此類風險。

五、結論

綜上所述，ISPE年會上給出的3份論文，并沒有形成一個統一的結論。結合FDA的觀點及3篇論文的觀點，我們認為更加科學的取樣原則如下：

01樣本的舍棄有可能會忽略“位置內”含量差異的波動，因此我們在工藝驗證階段進行BU以及中控劑量單位均勻度測試的時候，應當對所取的全部樣品進行測試，以了解其含量差異的波動，取樣點的選擇和數量可以參考國內CDE發布的指南；

02將所有樣本完成檢測后，我們可以使用統計學工具，將“位置內”含量數值作為“批次內”點，將“位置間”含量數值作為“批次間”點，進行統計學分析，使用控制圖及統計學工具來計算整個過程是否受控；

03無論是含量均勻度還是中控劑量單位均勻度，都應基于藥品本身的治療窗口及藥代動力學數據來制定合理的RSD標準；

04工藝驗證結束后，我們應當按照工藝驗證的數據或更早批次的數據來確認是否受控，必要時應繼續按照該頻率對混合均勻度及中控劑量單位均勻度進行測試，來收集數據確認過程是否受控；

05若過程受控，我們可以參照持續工藝確認的理念減少混合均勻度及中控劑量單位均勻度的取樣點及取樣頻次，我們可以參考《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》論文，在該論文中，其給出了持續工藝確認過程中的取樣原則。當然，企業應基于自身產品的特性適當的修改該原則。

06當產品放行檢測含量均勻度異常時，我們應結合混合均勻度及中控劑量單位均勻度的檢測結果，對結果進行分析，調查含量均勻度不合格原因。

在該文章中，我們基于ISPE年會的論文及CDE指南，討論了更加科學的混合均勻度及中控劑量單位均勻度的取樣和測試。雖然目前FDA在檢查中并未就混合均勻度及中控劑量單位均勻度提出警告信或483，但是隨著持續工藝確認以及QbD理念的開展，后續如何科學合理的對混合均勻度及中控劑量單位均勻度進行監控，會逐步納入到官方監管范圍內，故如何科學的取樣及判定，是制藥行業亟需考慮和解決的問題。