《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》制劑生產工藝、批量及包材變更的解讀

Interpretation of Changes to Preparation Production Process, Batch and Packaging Materials according to Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation)

摘  要

Abstract

《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》發布實施后，如何對已上市化學藥品的藥學變更進行分類和研究，成為行業內普遍關注的問題。變更制劑生產工藝、變更生產批量及變更包裝材料和容器是該指導原則中三個重要的章節，本文對其變更分類進行歸納總結，并對各變更分類的研究工作進行列表對比，同時說明了需要重點關注的事項。以幫助相關單位更好地理解指導原則，更科學地進行變更研究，也為監管機構提供參考，從而推動行業的發展。

After the publication and implementation of Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation), how to classify and study post approval changes to chemicals becomes a common concern in the pharmaceutical industry. There are three important chapters in this guideline including the changes in the preparation production process, batch production, and the packaging materials and containers, respectively. This paper summarizes the change classification, compares tabularly the research work of each change classification, and explains the matters needing attention, which helps the relative parties better understand the guiding principles and conduct change research more scientifically, provides references for regulatory agencies, and then promotes the development of the industry.

關鍵詞

Key words

藥學變更；制劑生產工藝；生產批量；包裝材料

pharmaceutical changes; preparation production process; batch production; packaging materials

《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》[1] 為《藥品注冊管理辦法》[2] 和《藥品管理法》[3] 的配套文件，變更制劑的生產工藝、生產批量及包裝材料和容器是《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的重要內容，本文結合指導原則的起草思路，對如何進行變更分類進行歸納總結，并對各項變更分類的研究工作進行列表對比，同時說明了需要重點關注的事項。

01變更分類的界定

本文以列表對比方式對制劑生產工藝、生產批量、包裝材料和容器的變更分類進行解讀。

1.1 制劑生產工藝的變更分類

變更制劑的生產工藝主要包括變更制劑的生產工藝/ 工藝參數、原料藥/ 中間體內控標準及中間過程控制、生產設備、制劑的外形等4 種變更情形。制劑生產工藝的變更分類情況，詳見表1。

1.2 生產批量的變更分類

變更生產批量包括變更原料藥的生產批量和變更制劑的生產批量。生產批量的變更分類情況，詳見表2。

建議關注以下幾點內容：①工藝復雜的緩控釋制劑及腸溶制劑，如某制劑采用微丸包腸溶衣后壓片的工藝，批量變更屬重大變更。②工藝較簡單的凝膠骨架片或裝腸溶膠囊殼的腸溶膠囊，批量變更對產品質量的影響較小，可參考普通口服固體制劑進行分類。③透皮給藥制劑、脂質體、長效制劑等的批量變更一般均屬于重大變更。

1.3 包裝材料和容器的變更分類

變更包裝材料和容器主要包括變更包裝材料和容器的類型、材質、供應商、尺寸和形狀、包裝數量等。變更包裝材料和容器的類型主要是指包裝形式的改變，如瓶裝變袋裝、泡罩變瓶裝、安瓿變西林瓶等。變更包裝材料和容器的材質是指包裝材料的改變，如三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋、低硼硅玻璃變中硼硅玻璃、溴化丁基橡膠塞變氯化丁基橡膠塞等。包裝材料和容器的變更分類，詳見表3。

02研究驗證工作

2.1 變更制劑生產工藝的研究驗證工作

變更制劑生產工藝需要進行的研究驗證工作，詳見表4。

建議關注以下幾點內容：①溶出曲線對比研究建議至少在三種介質（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中進行。②如微小變更和中等變更變更前后樣品的質量不一致，如在多種介質中變更前后樣品的溶出曲線不相似，應按照重大變更申報補充申請。③部分變更可能需要增加穩定性研究批次和考察時間，如某些不穩定的藥物。部分變更在充分評估的基礎上，可能不需要針對變更進行穩定性研究，如變更某些中間過程的內控標準。④提供穩定性研究資料的同時，應承諾按照穩定性研究方案考察長期穩定性并在年報中進行報告。⑤如果變更前的藥品是按照質量和療效與參比制劑一致的技術要求批準上市的，可以考慮與變更前藥品進行藥學對比研究。如變更前的藥品不是按照質量和療效與參比制劑一致的技術要求批準上市的，建議考慮與參比制劑及變更前樣品進行藥學對比研究。⑥生物等效性研究通常建議選擇與參比制劑進行對比研究，參比制劑應符合國家藥品監督管理局的相關要求。⑦對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑、緩控釋制劑，發生重大變更對藥品安全性、有效性和質量可控性均可能產生較顯著的影響，一般需考慮進行生物等效性研究。其他制劑，應結合工藝的復雜程度、藥物特點以及變更情況等方面綜合考慮是否需要進行生物等效性試驗。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。

2.2 變更生產批量的研究驗證工作

變更生產批量需要進行的研究驗證工作，詳見表5。

除需要關注2.1 變更制劑生產工藝建議的內容外，還建議關注以下幾點內容：①變更生產批量均需進行生產工藝驗證，并對變更前后的生產工藝及生產設備的設計及工作原理進行對比分析，提供批生產記錄。②變更生產批量均需提供批生產記錄，均需進行變更前后的比較研究和穩定性研究。③對于重大變更，建議結合工藝的復雜程度、藥物特點、批量變更情況、生產設備情況等方面綜合評估是否需要生物等效性研究，如申請豁免，理由應充分。如影響溶出行為的關鍵工序只是平行增加了亞批批次，通過擴大總混規模增加批量，不影響產品質量，生物等效性研究可能就不是必需的，但是變更分類仍然為重大變更。

2.3 變更包裝材料和容器的研究驗證工作

變更包裝材料和容器需要進行的研究驗證工作，詳見表6。

建議關注以下內容：變更包裝材料和容器章節內容重點強調與包材相關的研究工作，也可根據變更引發的風險增加或減少研究驗證工作，如鋁塑泡罩包裝的裝量由1 板/ 盒變更為2 板/ 盒，屬于微小變更，但并不需要提供檢驗報告。

03結 語

本文結合《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》從另外一個維度，通過變更分類的界定、研究驗證工作兩個方面，對制劑生產工藝、生產批量、包裝材料和容器的變更進行了解讀，同時說明了需要重點關注的事項，以幫助相關單位更好地理解指導原則的內容。希望本文能為相關單位進行變更研究及監管機構進行監管提供參考。

引用本文

王淑華，陸驍駿，陳愛萍，許真玉＊.《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》制劑生產工藝、批量及包材變更的解讀[J].中國食品藥品監管.2022.08（223）：46-51.