摘要：透皮遞藥系統發展日新月異，透皮貼劑市場增長迅速，特別是成本較低的基于苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）的熱熔型壓敏膠透皮貼片受到廣泛關注。但是目前關于SIS黏附過程中微觀形態變化的討論較少，故在本文中結合相關文獻粗淺地提出一些可能的關于SIS熱熔膠黏附的討論，希望能夠為進一步剖析和理解SIS熱熔壓敏膠貼片提供新的思路。

一 壓敏膠在透皮遞藥系統

膠粘劑在透皮遞藥系統中起到關鍵作用。運用在透皮遞藥系統中的膠粘劑除了需要有較好的黏附性能外，其還需要與人類皮膚具有良好的生物相容性，與活性藥物及處方中其他成分比如增粘劑，填充劑等具有良好的化學兼容性，從而提供穩定可靠持續的藥物遞送。在1999年Hock S. Tan對最廣泛運用的膠粘劑進行了總結，包括有聚異丁烯，聚丙烯酸酯和聚硅酮類壓敏膠。一些美國市場上的透皮遞藥系統產品匯總如下：

盡管這三種膠粘劑在透皮貼中運用廣泛，但其仍有一定的不足之處比如膠水成本較為昂貴，含有大量有機溶劑等。故成本更為低廉的，不含有有機溶劑的基于SIS等的熱熔型壓敏膠受到了較為廣泛的關注。

二熱熔膠的基礎理論

介紹基于SIS的熱熔型壓敏膠前，有必要對熱熔膠進行簡單的介紹。熱熔膠（Hot-Melt Adhesives, HMAs）通常是應用于需要迅速粘合的場景。這些材料被廣泛運用于各種工程中，主要是用于填充墻壁或屋頂的裂縫或堵塞泄露。熱熔膠的工業應用也包括玻璃器具的制作和汽車制造。熱熔膠本身是無溶劑的熱塑性的材料，其在熔化狀態下發揮作用而在冷卻后變成固體。熱熔膠通常含有一種高分子聚合物（其是一種具有較強黏性的彈性體）和一種樹脂，能夠增強膠液的粘合性和潤濕性。經典的熱熔膠一般主要包含四種關鍵成分：1）聚合物（大約占33%）；2）樹脂（大約占33%）；3）蠟（大約占32%）；和抗氧劑（大約占1%）。其中樹脂決定了熱熔膠的膠粘性也維持了熱熔膠的潤濕性（比如在用于底物后熱熔膠保持為液態的時間），其他成分主要作用匯總如下表所示：

  熱熔膠中常用聚合物有乙烯醋酸乙烯酯（EVA），聚烯烴（PO），非晶聚烯烴（APO），聚酰胺（PAs），聚氨酯（PUR）和苯乙烯嵌段共聚物（SBC）。在眾多熱熔膠中，隸屬于苯乙烯嵌段共聚物（SBC）的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物（SIS）構成的熱熔型壓敏膠（Hot-Melt Pressure-Sensitive Adhesives, HMPSAs）在構建透皮遞藥系統中有重要作用。

三基于SIS的熱熔型壓敏膠

其實嚴格意義上，基于SIS的熱熔型壓敏膠中不僅含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物，其還含有苯乙烯-異戊二烯二嵌段共聚物，是三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的混合物。一般處方中還會加入低分子量的但具有高玻璃轉化溫度的樹脂，其易混于異戊二烯相，但不混于苯乙烯相。值得注意的是，增粘性樹脂對于膠水獲得壓敏膠特性是必不可少的。盡管關于膠水發揮黏附作用的理論多種多樣：1）機械結合理論（Mechanical Interlocking Theory）；2）靜電理論（Electrostatic Theory）；3）擴散理論（Diffusion Theory）；4）物理吸附或潤濕理論（Physical Adsorption or Wetting Theory）甚至化學結合（Chemical Bonding）等。但KINNOSUKE HINO等人分別用電子顯微鏡和光學顯微鏡觀察膠粘劑與底物的剝離過程無疑是直觀的，更有利于我們理解壓敏膠在黏附過程中的微觀形態變化。

據報道由橡膠（SIS本身是一種人造橡膠材料）和樹脂組成的膠粘劑通常含有兩相，一個是同質的包含橡膠和樹脂的連續相，一個是富含樹脂的分散相。而膠水的潤濕性和粘性主要由連續相決定。在連續相中有研究者觀察到平均直徑大約為50Å（Å，埃即50納米）的纖維結構。連續相在黏附機制中的作用可以概括為通過潤濕性與接觸面結合和在剝離過程中產生黏附力。該過程圖示如下，連續相中包含彎曲纏繞的纖維（直徑大約為50Å），當被粘物與膠粘劑接觸時，膠粘劑能潤濕被粘物表面，然后表面的部分纖維粘在被粘物表面。在分離過程時，粘在被粘物的纖維會對抗分離的力量，這可能是由于纖維之間相互纏繞或者纖維破裂產生。因此粘附力主要是由應力產生。

電子顯微鏡下剝離時壓敏膠的表面結構

為進一步驗證上述的理論，KINNOSUKE HINO等人先通過透射電鏡觀察了膠粘劑撕開時薄膜的狀態，上左圖中的直徑大約是0.5 μm黑色顆粒是樹脂富集分散相。在上右圖中可以看到有許多非常小的孔洞（直徑為100Å），然后逐漸形成網狀結構，這可能是膠粘劑中的纖維形成的。這些纖維的直徑也約為100Å并且有分支，這可能是由于連續相中纖維相互纏繞導致的。

接著他們通過掃描電鏡觀察了撕開后膠粘劑的表面結構。HINO等人在上左圖中發現了波動狀的結構U，其直徑大約是20-30 μm；此外也觀察到了線狀的結構Y（其直徑大約是0.5 μm）。在放大倍數更高的中間圖片中可以看到非常規則的同向的折痕狀結構。這是因為膠粘劑是沿著一個方向剝離的。右側圖片是放大倍數最高條件下拍攝的，圖片直觀地展現了膠粘劑中含有直徑約為100 Å的纖維，多股纖維相互疊加纏繞在膠粘劑表面。

光學顯微鏡下剝離時壓敏膠剝離的表面結構

KINNOSUKE HINO等人也通過光學顯微鏡觀察了膠粘劑撕開時的狀態。從上圖中可以看到明顯的絲狀物，從宏觀角度也進一步地證實了關于粘附力產生的猜想。

四 結語

雖然熱熔膠早已廣泛用于生產生活，但是基于SIS的熱熔型壓敏膠的開發仍然道阻且長。與國外相比，國內相關的文獻報道仍然相對較少。SIS熱熔型壓敏膠的配方一直是熱熔型透皮貼片的難點之一，合適的配方既能保證活性藥物的載入釋放又能維持較好的黏附性，我相信通過對壓敏膠黏附性更深刻更微觀的理解后，能夠在理論上指引后續配方調整的方向。換句話說，我們也能夠通過對原研膠粘劑的連續相和分散相進行觀察，甚至觀察其纖維的微觀情況逆向剖析出其制備的方案或工藝。本文提出的觀點不一定正確，權當是拋磚引玉，歡迎各位老師批評指正！