臨床試驗(yàn)方案的起草和制訂始于科學(xué)和醫(yī)學(xué)問題，止于綜合而全面的研究計(jì)劃，使之成為可以驗(yàn)證臨床假設(shè)的切實(shí)可行的試驗(yàn)。一個(gè)編寫良好的方案如果按計(jì)劃實(shí)施，不僅應(yīng)該可以回答所提出的科學(xué)和醫(yī)學(xué)問題，而且在試驗(yàn)方案的實(shí)施過程中還應(yīng)該包括不同的意外處理預(yù)案，以處理和解決各種無法預(yù)料或非預(yù)期的情況和問題。因此，這是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性和復(fù)雜的過程，需要仔細(xì)籌劃。婦女健康提倡協(xié)會(huì)臨床試驗(yàn)( Women's Health Initiative Clinical Trial)(1998年)和前列腺、肺、結(jié)腸直腸與卵巢(PLCO)癌癥篩查試驗(yàn)(2000年)為起草和制訂復(fù)雜的臨床試驗(yàn)方案提供了兩個(gè)很好的范例。表14.3.1列出了臨床試驗(yàn)方案的制訂和起草必須考慮的關(guān)鍵問題。

表14.3.1 起草和制訂臨床方案的考慮要點(diǎn)。

1. 由臨床專家組成的項(xiàng)目小組

2. 為起草和制訂臨床方案選擇一種管理模式

3. 確定方案的研究目的

4. 定義目標(biāo)患者人群

5. 選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

6. 選擇有效性和安全性參數(shù)

7. 確定隨機(jī)化和基線評(píng)估的時(shí)間

8. 收集不良事件信息

9. 倫理方面的關(guān)注和事宜，包括知情同意書和IRB/EC審核程序

10. 對(duì)法規(guī)、專利和法律的考量

11. 研究藥品的準(zhǔn)備、包裝、標(biāo)簽和分發(fā)

12. 準(zhǔn)備病例報(bào)告表和對(duì)受試者、研究者及其他相關(guān)試驗(yàn)人員的指導(dǎo)說明

13. 方案內(nèi)的不一性

14. 不適當(dāng)?shù)姆桨刚Z(yǔ)言和編寫格式

從表1.4.2中可以看出，一個(gè)方案是由不同學(xué)科的資深專家們共同努力創(chuàng)造的產(chǎn)品。因此，起草一個(gè)臨床試驗(yàn)方案的第一步是要組建一個(gè)由來自不同領(lǐng)域的有資質(zhì)的專業(yè)人員組成的項(xiàng)目小組，可能包括所研究的治療領(lǐng)域的臨床專科醫(yī)生；熟悉所研究藥品特性的醫(yī)學(xué)化學(xué)家；了解藥品代謝機(jī)制的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)專家；熟悉動(dòng)物安全性特征的毒理家；藥劑師，是準(zhǔn)備、包裝和標(biāo)簽研究藥品的專家；生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家，具備為樣本量確定和分析選擇有效設(shè)計(jì)和適當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的知識(shí)；數(shù)據(jù)庫(kù)專家，有復(fù)雜臨床數(shù)據(jù)的管理經(jīng)驗(yàn)。下一步是要選擇一種管理方式。一般來說，制訂和實(shí)施需要不同學(xué)科的專業(yè)知識(shí)。多數(shù)人一同決定似乎是一個(gè)合理的辦法。但是，組建一個(gè)項(xiàng)目小組最重要的步驟是要選擇一個(gè)項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)，他尊重和賞識(shí)不同學(xué)科的人員并且理解他們?cè)谂R床試驗(yàn)中各自作用的復(fù)雜性。溝通的能力和效率是另一個(gè)成功管理臨床試驗(yàn)方案起草項(xiàng)目小組的關(guān)鍵因素。

一旦項(xiàng)目小組形成，首要任務(wù)就是要確定方案的研究目的。不同研究目的臨床試驗(yàn)實(shí)例已在第3章討論過。下面列出項(xiàng)目小組確定研究目的時(shí)常見的錯(cuò)誤：

● 試驗(yàn)?zāi)康奶珡V泛、太含糊或不明確，如例3.2.1至例3.2.3。

● 試驗(yàn)?zāi)康囊筮^高，難以達(dá)到，例如把十萬分之一的發(fā)生率減少50%。

● 試驗(yàn)?zāi)康牟皇切枰獜?fù)雜的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)就是包含了太多組成部分或階段，難以實(shí)施或需要大量資源來完成。

正如早先在第3章提到的，確定目標(biāo)人群需要在變異性和人選之間有足夠的平衡。如果患者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，就會(huì)造成目標(biāo)人群的一些基本特性非常均一。而因?yàn)槿脒x標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，則入選速度可能很慢，另一方面，如果入選和排除標(biāo)準(zhǔn)太寬松，試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)就可能很不一致，臨床意義較小。

目標(biāo)人群確定后的下一個(gè)任務(wù)是要選擇合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)由統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)、隨機(jī)化選擇、盲態(tài)處理、對(duì)照組選擇和試驗(yàn)周期組成。表14.3.2列出了選擇臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能出現(xiàn)的缺陷。首要缺陷是項(xiàng)目小組里沒有統(tǒng)計(jì)人員。實(shí)際上，項(xiàng)目小組里有一名生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家是至關(guān)重要的，可以適當(dāng)?shù)剡x擇統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康摹Ａ硪粋€(gè)在制訂方案時(shí)常見的缺陷是所選擇用于治療評(píng)價(jià)的有效性和安全性參數(shù)太多或太少。參數(shù)過少可能會(huì)導(dǎo)致使臨床數(shù)據(jù)不足以達(dá)到研究目的，而非專業(yè)處理則會(huì)產(chǎn)生過多無效數(shù)據(jù)和非決定性結(jié)果。起草方案期間要考慮的另一個(gè)重要問題是隨機(jī)化時(shí)間和患者基線特征評(píng)估。如果設(shè)計(jì)的試驗(yàn)有導(dǎo)入期或富集期，該問題就顯得特別重要。出于安全性考慮，其他常見的缺陷是從受試者身上采集過多的血樣或要求的空腹時(shí)間過長(zhǎng)。還有，由于目前英語(yǔ)是世界上最常用的語(yǔ)言，所以藥品標(biāo)簽和分發(fā)說明僅準(zhǔn)備了英文版，面對(duì)這些進(jìn)行試驗(yàn)國(guó)家或地區(qū)的患者甚至有些護(hù)士都不能熟練地閱讀或講英語(yǔ)。

其他的常見缺陷包括在方案中使用帶大量形容詞的不恰當(dāng)或不明確的語(yǔ)句以及方案前后不一致，例如，有一個(gè)入選標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定患者年齡應(yīng)為18~65歲，但入選標(biāo)準(zhǔn)沒有清楚而準(zhǔn)確地考慮到18歲或65歲的患者是否應(yīng)該入選。較好的做法是把18歲和65歲的患者包含在內(nèi)。從下面的實(shí)例可看出方案內(nèi)容前后不一致:“治療方案為4小時(shí)靜脈注射。在開始注射后的第一個(gè)2小時(shí)內(nèi)每15分鐘監(jiān)測(cè)一次生命體征，其他12小時(shí)靜脈注射內(nèi)的時(shí)間每1小時(shí)監(jiān)測(cè)一次。”可見，這兩句話不能清楚說明治療是4小時(shí)靜脈注射還是12小時(shí)。最低的編寫要求是語(yǔ)言要清楚、簡(jiǎn)練、準(zhǔn)確和一致，無過多形容詞或副詞，沒有長(zhǎng)語(yǔ)句。

表14.3.2 臨床試驗(yàn)方案起草和制訂期間選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的常見問題

1. 項(xiàng)目小組里沒有統(tǒng)計(jì)人員參與討論和協(xié)商設(shè)計(jì)問題的細(xì)節(jié)

2. 所選擇的設(shè)計(jì)未能確定試驗(yàn)的研究目的

3. 所選擇的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)施起來太復(fù)雜

4. 預(yù)定的設(shè)計(jì)把握度不足

5. 所預(yù)定的臨床試驗(yàn)篩查、執(zhí)行或治療期不是太長(zhǎng)就是太短

6. 需要時(shí)沒有選擇安慰劑對(duì)照

7. 需要和可行時(shí)未提議盲法

8. 方案里沒有描述隨機(jī)化程序，并且沒有就隨機(jī)化問題向統(tǒng)計(jì)人員咨詢

9. 試驗(yàn)的給藥方案或劑量選擇不當(dāng)

10. 等效性或劣效性試驗(yàn)的界值選擇不能適當(dāng)?shù)仫@示治療的有效性