摘要

 

對(duì)于OOS/OOT調(diào)查，F(xiàn)DA等有指導(dǎo)原則，各企業(yè)參考其制定內(nèi)部規(guī)程以指導(dǎo)調(diào)查。FDA要求調(diào)查時(shí)要進(jìn)行書面記錄，通常企業(yè)會(huì)以 “調(diào)查報(bào)告”形式記錄調(diào)查過(guò)程、根本原因、CAPA。但很多人提及調(diào)查與調(diào)查報(bào)告，思路頓斷，抓耳撓腮。該文為大家進(jìn)行調(diào)查和撰寫調(diào)查報(bào)告提供些許思路，如有疑義，敬請(qǐng)指正。

 

通常調(diào)查報(bào)告至少包括以下內(nèi)容（包括并不限于）：

 

調(diào)查報(bào)告命名

 

事件描述

 

調(diào)查過(guò)程

 

找出的根本原因或可能的原因

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

糾正預(yù)防措施

 

1 調(diào)查報(bào)告命名

 

通常“調(diào)查報(bào)告”命名要把事件進(jìn)行概括，便于存檔和隨時(shí)調(diào)閱，查閱的人能夠立即知道事件的概要。要包括發(fā)生OOS產(chǎn)品的名稱、批號(hào)、涉及到的檢驗(yàn)項(xiàng)目，如為穩(wěn)定性，還要包括考察條件和檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)。

 

舉例：

 

苯磺酸氨氯地平片（品名）123456批（批號(hào)）加速6個(gè)月(考察條件和時(shí)間)有關(guān)物質(zhì)（涉及到的檢驗(yàn)項(xiàng)目）調(diào)查報(bào)告。

 

2 事件描述

 

（無(wú)論是上報(bào)還是書寫調(diào)查報(bào)告均要描述清楚）

 

描述清楚什么時(shí)候、什么人、在干什么、發(fā)現(xiàn)了什么（具體到序列名稱、序列中包含了什么等），結(jié)果是什么？判定標(biāo)準(zhǔn)等。如需要寫發(fā)生地點(diǎn)：要有識(shí)別性和唯一性，增加房間編號(hào)，如F13溶出室。

 

舉例：

 

2019年01月15日（時(shí)間），質(zhì)量控制部（地點(diǎn)）王小丫（人物）在計(jì)算XXXX片（產(chǎn)品）有關(guān)物質(zhì)（檢驗(yàn)項(xiàng)目）時(shí)發(fā)現(xiàn)：RRT約為0.25單個(gè)雜質(zhì)為0.25%（檢驗(yàn)結(jié)果要數(shù)字化）不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為≤0.20%（必須寫清楚標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定）。如果數(shù)據(jù)較多，請(qǐng)用“表格”來(lái)表達(dá)，清晰、美觀、容易分辨。

 

“大段文字”描述與“表格統(tǒng)計(jì)”效果對(duì)比

 

 

3 調(diào)查過(guò)程

 

（原則：在結(jié)果未判定合格前，一定要保留所有原溶液）

 

1. 通常逆向進(jìn)行，即從離異常/OOS/OOT結(jié)果或異常現(xiàn)象最近的步驟開(kāi)始調(diào)查（積分、計(jì)算、  灌注、濾過(guò)、定容、稀釋、移液、溶解、崩解、稱量、取樣等等）

 

2. 檢驗(yàn)人員一定要仔細(xì)回顧檢驗(yàn)過(guò)程中的現(xiàn)象（是否溶液顏色異常？渾濁？沉淀？絮狀物？溶出度的取樣體積是否正常？等等），溶液制備時(shí)間、可疑的所有環(huán)節(jié)和操作。

 

3. 核對(duì)所有的操作與SOP的一致性，例如，進(jìn)行某膠囊劑的含量均勻度測(cè)定，是直接投樣？還是需要將膠囊內(nèi)容物取出？

 

4. 對(duì)同期檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，是否有規(guī)律性變化，是否逐月增大？哪一個(gè)雜質(zhì)增大？（RRT）。

 

5. 如果是穩(wěn)定性考察過(guò)程中出現(xiàn)OOS/OOT，需要進(jìn)行橫向?qū)Ρ龋ㄍ跈z驗(yàn)的其他批次）、同時(shí)進(jìn)行縱向?qū)Ρ龋òl(fā)生OOS/OOT批次的歷史檢驗(yàn)結(jié)果），以便發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)性變化。

 

6. 如果為商業(yè)批產(chǎn)品出現(xiàn)OOS/OOT，需要和同期進(jìn)行檢測(cè)的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比排查，查找規(guī)律。必要時(shí)經(jīng)批準(zhǔn)后，調(diào)取已經(jīng)檢驗(yàn)合格的其他批次進(jìn)行同時(shí)對(duì)比檢驗(yàn)。

 

7. 如果溶液不穩(wěn)定的產(chǎn)品出現(xiàn)OOS/OOT，首先考慮是否為溶液制備后至檢驗(yàn)完成的時(shí)間間隔太長(zhǎng)導(dǎo)致。如產(chǎn)品A溶液不穩(wěn)定，溶液制備后至檢驗(yàn)完成的時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的影響較為明顯。間隔時(shí)間越長(zhǎng)，雜質(zhì)越大，需要控制溶液制備至檢驗(yàn)完成的時(shí)間在1小時(shí)之內(nèi)，甚至更短，或者開(kāi)發(fā)更為合適方法（溶劑）。

 

8. 調(diào)查中一定要用到5W工具（5個(gè)why）,例如:

 

1W:有關(guān)物質(zhì)中未知雜質(zhì)為什么會(huì)高？可能是供試品被污染

 

2W：為什么考慮供試品被污染，而不是供試品質(zhì)量發(fā)生了變化？因未知雜質(zhì)增高，但是已知雜質(zhì)與歷史檢驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)明顯變化，含量也無(wú)明顯變化，同期的加速3個(gè)月中未知雜質(zhì)未增大，所以初步排除供試品質(zhì)量變化，考慮是否為污染導(dǎo)致。

 

3W：供試品什么時(shí)候被污染？通過(guò)回顧實(shí)驗(yàn)過(guò)程，從接近結(jié)果的步驟開(kāi)始排查，灌注液相小瓶、過(guò)濾、稀釋、移液、稀釋劑、稱量過(guò)程、研磨過(guò)程等……

 

9. 必要的假設(shè)試驗(yàn)：調(diào)查時(shí)，要把可能的原因列出來(lái)，然后逐項(xiàng)去證明和排除，找出根本原因。如懷疑為污染，假設(shè)試驗(yàn)采用逆向過(guò)程。即原液相小瓶，原溶液重新過(guò)濾、灌注，第一步重新稀釋等，逐一排除所有污染的環(huán)節(jié)和可能性。

 

10. 可能的復(fù)測(cè)：找到明確原因后，如果為人為原因?qū)е碌臒o(wú)效OOS，一定要對(duì)相關(guān)人員（個(gè)例問(wèn)題，針對(duì)發(fā)生OOS/OOT的崗位進(jìn)行培訓(xùn)，共性問(wèn)題需要針對(duì)發(fā)生OOS/OOT的部門人員）進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)完成后能進(jìn)行復(fù)測(cè)（確保復(fù)測(cè)結(jié)果有效，根本原因已被糾正）

 

11. 調(diào)查報(bào)告中需要增加數(shù)據(jù)的，采用表格形式統(tǒng)計(jì)，參考表1

 

表1   123456長(zhǎng)期（25±2℃，60±5％RH）

 

 

數(shù)據(jù)匯總完成后，要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

 

如，從表1中可以看出，該批次產(chǎn)品含量在長(zhǎng)期6個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯變化趨勢(shì)，有關(guān)物質(zhì)中RRT約為0.77的未知雜質(zhì)與總雜略有升高趨勢(shì)，但仍低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

 

4 原因

 

（根本原因或可能的原因）

 

調(diào)查出的原因與結(jié)論，一定要和發(fā)生的異?，F(xiàn)象之間有明確對(duì)應(yīng)聯(lián)系。

 

以下為OOS/OOT常見(jiàn)原因匯總。

 

1、含量測(cè)定出現(xiàn)OOS/OOT常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室原因：

 

 

2、有關(guān)物質(zhì)測(cè)定出現(xiàn)OOS/OOT常見(jiàn)原因：

 

 

3、溶出度出現(xiàn)OOS/OOT常見(jiàn)原因：

 

 

5 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

調(diào)查出原因后，需要同時(shí)考慮其他可能受影響的批次和產(chǎn)品，對(duì)這些批次和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

 

6 糾正預(yù)防措施

 

制定糾正預(yù)防措施時(shí)需要注意：

 

1、有針對(duì)性：一定要針對(duì)根本原因制定有針對(duì)性的措施，才能預(yù)防同樣事件重復(fù)發(fā)生，減少重復(fù)勞動(dòng)，提高工作效率。猶如醫(yī)生治病，要針對(duì)病因，并非只是腳疼醫(yī)腳，頭疼醫(yī)頭。

 

2、有持久性：

 

2.1能加入SOP的一定加入SOP，不能靠人傳人或者口頭培訓(xùn)。

2.2操作性的SOP，一定要細(xì)化。防止不同人員理解不透徹，或?qū)е抡`操作。

 

例如：

 

中藥產(chǎn)品：可以增加提取溶劑加進(jìn)去、提取完成等之后的顏色描述，萃取的時(shí)候是否容易發(fā)生乳化，如何預(yù)防乳化？乳化之后的有效處理辦法等等

 

化藥產(chǎn)品：使用的濾膜材質(zhì)、廠家，棄去初濾液的體積、溶液制備至檢驗(yàn)完成的時(shí)間、其他特殊條件等等。

 

3、一定要分享（培訓(xùn)等）：

 

3.1糾正預(yù)防措施一定要大聲的、正確的告訴你的小伙伴（本組、本實(shí)驗(yàn)室、本公司），才能避免自己和他人犯同樣的錯(cuò)誤。

 

3.2培訓(xùn)不能僅針對(duì)發(fā)生錯(cuò)誤人員，應(yīng)該是全部人員，這樣才能有效預(yù)防類似事情重復(fù)發(fā)生。

 

3.3糾正預(yù)防措施一定要認(rèn)真制定，關(guān)系到你和你的小伙伴是否能減少無(wú)效的重復(fù)工作。

 

4、要有時(shí)限性：在調(diào)查報(bào)告中寫清完成時(shí)間、責(zé)任人、交付物/支持文件?？蓞⒖枷卤恚?/span>

 

 

參考文獻(xiàn):

 

FDA: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production