摘要：生物大分子藥物已成為21世紀藥物研發中最具發展前景的領域之一，在重大疾病治療中已取得重大進展，但在體內遞送方面仍然存在諸多亟待解決的難題和障礙。近年來，通過研制各種生物大分子藥物新劑型，在解決上述問題方面取得了一定進展，但臨床使用使用效果仍不能令人滿意。鑒于生物大分子藥物的重要性及對國家整體醫藥發展的帶動性，生物大分子藥物體內高效傳遞系統的構建研究對于解決生物大分子藥物目前存在的瓶頸問題并實現產業化具有重大意義。構建多功能性與協同作用的生物大分子藥物高效遞送系統將是今后生物大分子藥物發展的重要方向。

關鍵詞：生物大分子藥物 體內遞送系統 高效化

一、生物大分子藥物高效遞送系統研究的重要意義

生物大分子藥物包括蛋白質、多肽、抗體、疫苗、核酸等，多用于治療腫瘤、心腦血管疾病、神經退行性疾病、免疫性疾病、肝炎等重大疾病。生物大分子藥物以其作用的高度專屬性，在治療上述重大疾病中具有明顯優勢,己被全球公認是21世紀藥物研發中最具前景的高端領域之一。根據 Chemical & Engineering News統計，從1870年至今，全球最重要的46 種藥物中，生物大分子藥物占據了7 種，排名第一的Humira（修美樂，阿達木單抗）2013年銷售額達106.59億美元。鑒于此，歐、美、日等發達國家均把生物大分子藥物列為當代藥物研發的前沿，致力于加快生物大分子藥物的發展。2012年，美國FDA批準的37個新藥中，生物大分子藥物有14個，為近10年之最。

圖1.  1995年-2013年FDA批準的生物大分子藥物

盡管生物大分子藥物的重要性日益顯現，但在生物大分子藥物的應用方面仍然存在諸多亟待解決的難題和障礙，如體內外穩定性差，分離純化困難，免疫原性強，存在多晶型、多構象的復雜形態，難以有效跨越體內生物屏障等問題。這些問題導致生物大分子藥物難以充分發揮療效，生物利用度低，且容易引起免疫應激反應。此外，由于其給藥途徑通常為靜脈或肌內注射，頻繁的注射給藥使得患者依從性較差，導致療效下降甚至治療中斷。如何提高生物大分子藥物的生物利用度，最大程度地保留其生物活性、降低其免疫原性并將其傳遞至靶部位及靶細胞，是實現生物大分子藥物高效化傳遞亟待解決的關鍵問題[1]。

自21世紀以來，世界各國都非常重視生物大分子藥物生產技術、質量等多方面的研究，試圖從生產、質量控制等方面入手解決其生物利用度低和相關毒副作用等問題。至2001年以來，美國NIH共資助生物大分子藥物研究領域課題1174項，資助項目數和經費數逐年增加。主要由美國國家過敏與傳染疾病研究所（NIAID）、國家癌癥研究所（NCI）等著名研究機構主持。其中，美國NIAID被資助了近150項生物大分子藥物制劑研究領域的課題，總資助經費近1億美元。然而從全球范圍來看，生物大分子藥物體內高效輸送方面的研究尚屬起步階段，因此，當前是我國爭取在這一研究領域實現國際同步甚至領先的最佳契機。

我國《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006～2020年）》已將“蛋白質藥物”列入第四項“重大科學研究計劃”中；將“釋藥系統創制關鍵技術”列入重點領域中的第八項“人口與健康”的發展思路中，并將生物大分子藥物防治的心腦血管病、腫瘤等疾病列入“重大非傳染疾病的防治”中。國家自然科學基金委（NSFC）多個科學部如醫學、生命、化學、工程與材料科學部等均在生物大分子藥物研究領域給予了大量資助。其中，僅醫學科學部藥劑學（申報學科代碼：H3008）分支學科下2010年度資助的涉及生物大分子藥物遞送系統研究的項目數為16項，資助經費587萬元；2011年度資助18項，資助經費780萬元；2012年度資助17項，資助經費850萬元；2013年度資助20項，資助經費824萬元。

目前生物大分子藥物體內高效遞送系統基礎或應用基礎研究成果還主要體現在發表的高質量學術研究論文上。利用美國湯森路透科技信息集團的Web of Knowledge檢索平臺，檢索到Article、Review及Proceedings Paper 3種類型的生物大分子藥物（包括蛋白質及多肽類、抗體、疫苗等）體內高效傳遞系統的SCI論文高達18303篇?？偙灰l次為297277，篇均被引頻次為27.12。

鑒于此，國家發展改革委、財政部、工信部、衛生部于2012年3月聯合組織實施了“蛋白類生物藥和疫苗發展”專項，側重于相關產品的基礎性研究和開發，旨在突破我國蛋白和疫苗藥物生產技術瓶頸，以實現一批重大新藥的產業化，實現一批新到期專利藥的自主生產，并將之推向國際市場。但是，這一專項項目多集中在解決生物大分子藥物原創設計、生產技術、質量控制等問題上，對于生物大分子藥物在體內的遞送過程、機制和高效化問題關注并不夠。

為了實現生物大分子藥物高效化遞送，世界范圍內的藥物傳遞研究工作者也做了大量的努力。比如，通過化學交聯使生物大分子藥物（蛋白質和多肽）實現PEG化是早期比較成功的手段之一。通過PEG化，可以顯著增強蛋白多肽類藥物的體內滯留時間，延長半衰期，甚至實現被動靶向的作用。目前，已有多個PEG化的蛋白質藥物上市，如Enzon公司開發的用于治療急性淋巴細胞白血病的PEG化天門冬酰胺酶（Oncaspar®）和羅氏公司開發的PEG化干擾素α-2a(Pegasys®)等。我國目前也有石藥集團的PEG化的重組人粒細胞刺激因子和長春金賽藥業的PEG化的重組人生長激素注射液上市。除PEG化外，將蛋白質或多肽類藥物制備成PLGA微球也取得了較好的效果，已經上市PLGA微球制劑包括Genentech公司的人源生長因子（Nutropin Depot）和諾華公司的醋酸奧曲肽（Sandostatin® LAR）等。除已上市的劑型外，藥學工作者正致力于針對生物大分子藥物的其他劑型的研究，以期能研發出靶向性強、副作用小、生物利用度高的生物大分子藥物傳遞系統。微粒類傳遞系統，如微球、脂質體、膠束、固體脂質納米粒、微乳等，能夠顯著延長生物大分子藥物的半衰期，提高其靶向性，同時降低其免疫原性，極大地提高了蛋白藥物和核酸藥物的療效。如使用氨基酸聚合物作為蛋白質藥物載體能起到緩釋作用，目前已有以氨基酸聚合物為載體的胰島素和干擾素（IFN α-2b）等制劑進入臨床試驗。將PEG和微粒類載體相結合而制得的新型傳遞系統也被用于蛋白和多肽類藥物的傳遞，如PEG化的脂質體、納米粒等。此外，尋求生物大分子藥物的非注射給藥方式一直是藥劑學、生物化學等領域的研究熱點，涉及的給藥途徑包括口服、肺部、鼻腔、直腸、陰道、眼內、透皮等。

以上這些新劑型的研制，對于延長生物大分子（主要是蛋白、多肽類及核酸類藥物）的半衰期，增加其穩定性，提高對細胞膜的穿透能力，降低免疫原性等方面取得了巨大的進步。然而，必須指出的是，盡管臨床前研究取得了一定成果，但進入臨床試驗后，這些新型載體的效果仍不盡如人意，能夠上市的生物大分子藥物種類偏少。以PLGA微球為例，由于PLGA載體穩定性不夠，導致載有蛋白質藥物的PLGA微球在存儲或體內釋放時存在穩定性問題[2]。

大量研究表明，生物大分子在體內的遞送是一個系統性級聯過程，主要難點在于：①生物大分子藥物對空間構型要求高，制備過程及體內傳遞過程中需要保證其活性和穩定性；②發揮局部作用的生物大分子藥物需要靶向傳遞至作用部位（如腫瘤等）以發揮作用；③生物大分子藥物難以穿越人體內存在的各個生理屏障，如胃腸道屏障、血腦屏障、肺氣血屏障、血胰屏障，以及細胞膜甚至核膜屏障等；④絕大多數生物大分子藥物進入細胞后需要經過胞內轉運和胞內釋放才能發揮作用[3]。要實現生物大分子的高效傳遞，必須同時克服以上四個相互關聯的屏障，任何一個環節的缺失都會造成整體策略的失敗或藥效的降低，而目前上市或處于臨床研究的生物大分子傳遞系統僅僅關注了以上問題中的一個或兩個，而難以同時克服上述多重生物屏障。

因此，鑒于生物大分子藥物的重要性及對國家整體醫藥發展的帶動性，針對生物大分子藥物目前研究和應用方面存在的瓶頸問題，生物大分子藥物體內高效遞送系統的構建研究具有重要的科學意義。

二、生物大分子藥物遞送系統的研究進展和熱點問題

生物大分子藥物體內高效遞送需要涉及到活性保持、靶向傳遞、入胞行為、細胞內轉運等過程。要實現生物大分子的體內高效傳遞，必須同時克服以上四個相互關聯過程中的生物屏障。

（一）生物大分子藥物的生物活性保持

蛋白質藥物具有高級結構，包括二級、三級和四級結構。一方面，這些結構特性決定了蛋白質藥物的空間構型以及功能和活性。另一方面，藥物分子形態學的同質多晶行為比較突出，不同的晶型對于蛋白質藥物的生物利用度、治療效果及藥物遞送系統的選擇有著重要影響。目前在使用載體傳遞藥物的過程中，由于復雜的空間結構，生物大分子很可能受環境或載體材料的影響而喪失其活性，或者難以完全從載體中釋放出來。因此，為維持最佳的結晶形態和最好的生物活性，創新生物大分子藥物高效化的過程，既要注重遞送系統的構建與功能化，又必須充分考慮到蛋白質藥物本身的結構穩定性，以及在分離純化時蛋白質活性的保留和恢復[4]。有國內研究者通過改進優化制備工藝或合成特殊的載體材料（如PEG-PCL和DEX-PCL），已在保護生物大分子藥物天然構象與活性方面取得了一定成果。比如，為避免蛋白質藥物在制備時因與水油界面或水氣界面等直接接觸而失活，利用冷凍共析出法制備了由葡聚糖包裹的蛋白質微球(1-4μm)，該微球在經過渦旋、離心及高溫處理后仍能保持很好的天然活性[5]。

除維持蛋白質藥物生物活性外，當蛋白質藥物進入體內后，還面臨著另一個挑戰——酶對蛋白質藥物的破壞，這將影響到蛋白質藥物在體內的分布和生物活性。很多研究表明，運用制劑的方法可以增加蛋白質藥物在運輸和體內的穩定性。如將蛋白質包載于PLGA微球中可以提高蛋白質的穩定性，而且顯示出了一定的緩釋效果[6]。因此，如何在蛋白質制成制劑的過程中既不影響其生物活性又避免有機溶劑和劇烈條件的使用，是蛋白質藥物高效化需要進一步解決的問題。

除蛋白質藥物外，另一類生物大分子藥物，反義核酸和小干擾RNA（siRNA）已經成為兩種調控基因表達的重要工具。然而，天然的核苷酸在體內外極易受到核酸酶的降解。目前，已有科研團隊將siRNA包載于白蛋白納米粒中，有效防止了siRNA的降解，增強了其體內穩定性。

現階段，對于生物大分子藥物，包括蛋白質藥物和核酸藥物的形態結構及其與生物活性、藥物穩定性的相互關系等研究尚不夠充分，需要深化研究。

（二）生物大分子藥物的靶向遞送

生物大分子藥物除了克服體內存在的各種蛋白酶、核酸酶的降解作用，還需要克服各種屏障，才能到達作用部位，如針對中樞神經系統疾病的藥物必須穿過血腦屏障才能起效。藥物遞送系統可以改變藥物原有的體內分布和藥動學性質，實現藥物的靶向傳遞。比如，脂質體、納米粒等一些常用的藥物遞送系統，通過化學修飾接上配體，與靶標部位高表達的某些受體結合，從而實現藥物在靶標部位的富集。有學者合成了一系列具有雙季胺結構的膽堿衍生物，實驗表明該系列化合物均與血腦屏障膽堿受體有很好的親和力。將這些膽堿衍生物修飾聚賴氨酸樹突狀載體用于基因傳遞，可顯著提高該外源基因透過血腦屏障的能力，增加在腦組織的攝取和表達。另外，用轉鐵蛋白、乳鐵蛋白等作為配體修飾載體，也能使生物大分子藥物實現腦靶向的目的。由聚氰基丙烯酸丁酯制得的聚合物納米粒已被證明可以傳遞肽類藥物穿過血腦屏障，提高作用部位的藥物濃度[7]。另一方面，針對某些病灶部位的特殊微環境，國內學者也設計出許多精巧的靶向系統。利用腫瘤組織微環境的基質金屬蛋白酶（MPP）過度表達的特點，有學者設計出經MMP酶促發釋放式的載體系統。經酶促式斷裂的長鏈PEG修飾后的載體，能顯著增強載體的腫瘤靶向性。類似的研究還有利用pH敏感的腙鍵連接載體和屏蔽性材料。當該載體到達腫瘤部位時，由于腫瘤部位微環境pH值下降，使得腙鍵斷裂，屏蔽性材料脫離載體暴露出靶向配體，從而促進藥物載體進入腫瘤細胞[8]。

盡管現有的遞送系統對生物大分子的生物利用度有所提高，但效果仍然不明顯，導致臨床療效不夠顯著。因此，深入研究生物大分子藥物穿過生物屏障的機制，使其能夠跨過生物屏障，高效傳遞到作用位點。

（三）生物大分子藥物的入胞行為

生物大分子藥物被靶部位的細胞攝取，是這類藥物發揮藥效的前提。一般說來，微粒類載體是通過胞吞作用被攝取入胞的，因此，傳遞系統的形狀、粒徑以及表面電荷將直接影響生物大分子藥物的入胞行為。通過對載體進行修飾，可以大大提高蛋白多肽類藥物進入細胞的效率。比如，有學者通過連接鍵交聯低分子量陽離子材料聚乙烯亞胺（PEI）包載DNA藥物，結果表明，該材料既能降低原高分子量PEI的毒性，同時也能提高DNA被鼠原代滑膜細胞的攝取效率。激光共聚焦實驗顯示，細胞對該材料制備的載體的攝取十分迅速。此外，為了提高蛋白多肽類大分子物質進入細胞的能力，還可將細胞穿膜肽（CPP）如TAT、R8等與載體連接，以促進生物大分子進入細胞的能力。另一種提高生物大分子藥物細胞攝取的策略是利用配體和細胞上的受體特異性結合而提高載體進入細胞的能力。有國內學者將皮啡肽做為配體修飾PEG化的多聚賴氨酸樹突狀載體用于小發夾RNA（shRNA）的輸送，結果表明，皮啡肽修飾后的載體在腦毛細血管內皮細胞中的攝取顯著提高。通過對攝取機制的考察，發現網格蛋白介導的內吞作用是攝取的主要方式，而且在加入皮啡肽的競爭性抑制劑后，可顯著降低其攝取。它充分說明該種攝取機制依賴于皮啡肽與細胞上受體間的相互作用[9]。還有研究者用小腸杯狀細胞的靶向肽CSKSSDYQC對三甲基殼聚糖進行修飾，制備成包載胰島素的納米粒，靶向肽修飾的納米粒顯著增加了胰島素在上皮細胞的跨膜吸收[10]。另一方面，對于siRNA和反義寡核苷酸等核酸藥物，由于細胞攝取效率極低，嚴重限制了其應用。針對這一問題，已有脂質微粒或PEG化的環糊精衍生物包裹的siRNA制劑進入臨床研究，以期能夠提高細胞傳遞效率。然而，如何在生物大分子藥物傳遞過程中降低毒性并提高入胞效率，是生物大分子藥物高效化遞送研究的重要方向?，F有的載體入胞效率仍不理想，需要突破瓶頸，進一步闡明機制。

（四）生物大分子藥物的胞內釋放

蛋白質類藥物進入細胞后，需要及時從溶酶體中釋放出來以發揮藥效。對于DNA等核酸類藥物，更是需要進入細胞核才能起作用。因此，除了載體的穿膜性質外，其溶酶體逃逸能力對于藥物的胞內釋放更為重要。借助溶酶體中pH偏低這一性質制得的pH敏感材料能夠增強核酸類藥物的溶酶體逃逸能力，如通過二硫鍵交聯得到的高分子材料能夠在細胞內通過氧化還原反應發生斷裂，從而釋放出生物大分子藥物。有研究小組設計了一種特殊的材料，將雙甲醛咪唑與精胺縮合生成聚合物用于基因傳遞。該材料在中性條件下穩定，在被細胞攝取后在內含體的酸性環境下能降解成可生物代謝的單體，一方面降低了毒性，另一方面，在新生成的多個伯氨作用下，通過質子海綿效應使得內涵體破裂，而使siRNA隨聚合物降解從載體中釋放到胞漿內[11]。盡管這類傳遞系統能夠增強生物大分子藥物進入細胞和胞內釋放的能力，但是由于細胞內復雜的環境，一些材料仍難以完全釋放藥物。

三、生物大分子藥物遞送系統研究面臨的挑戰

傳統的生物大分子藥物遞送系統往往難以綜合解決目前生物大分子藥物體內傳遞過程中的各種問題，因此要真正實現生物大分子藥物的體內高效化傳遞需要對它們傳遞過程中面臨的關鍵問題的進行系統的解決。無論哪一類生物大分子藥物，其體內的高效遞送系統應當具備以下幾個特點：①保持生物大分子空間構型和生物活性；②促進生物大分子藥物靶向分布于病灶組織和靶細胞；③增強生物大分子藥物跨越各級生物屏障的效率；④提高藥物胞內轉運和釋放的效率；從而達到維持生物大分子藥物的生物活性并實現高效傳遞的目的。

傳統的生物大分子藥物遞送系統往往只關注了以上幾個過程中的一個或兩個，難以真正滿足生物大分子藥物高效化的需求。因此，新型生物大分子藥物傳遞系統應能夠綜合考慮以上四個步驟，協同作用，既考慮生物大分子藥物傳遞的共性，又抓住不同種類藥物的特點，針對不同生物大分子藥物體內傳遞中的關鍵問題，多層次滿足體內傳遞要求，維持生物大分子的生物活性并實現高效遞送。因此，闡明影響生物大分子藥物立體結構穩定性的主要因素，建立穩定其立體結構的方法；闡明生物大分子藥物與傳遞材料、體內生物屏障及細胞膜的相互作用規律，以及結構穩定性與傳遞材料性質的關系，揭示傳遞效率與材料功能之間的關系，成為構建多功能性與協同作用的生物大分子藥物傳遞系統，推動生物大分子藥物傳遞系統臨床應用的關鍵，是本建議項目擬解決的關鍵科學問題。生物大分子藥物遞送系統研究面臨以下挑戰：

1.如何在構建生物大分子高效遞送系統的同時，不破壞其空間構型及生物活性？

盡管目前已有PEG化的蛋白多肽類藥物上市，且對增強蛋白質類藥物的穩定性，延長半衰期和降低免疫原性方面起到了積極作用，但是，在PEG化過程中對蛋白質藥物活性造成的損害是不可忽視的。例如，在堿性磷酸酶的PEG化過程中，不同交聯方式都會對堿性磷酸酶的活性造成影響。又如，核酸類藥物如DNA和siRNA易受到環境中酶的作用而失活，因此傳遞系統要能夠保護其不備核酸酶攻擊，但當載體材料充分縮聚、保護核酸分子時，往往又會使核酸分子因難以釋放等原因喪失生物活性。因此，生物大分子藥物高效化中的一個重要問題是取得“高穩定性”和“高活性”之間的平衡。同時，這也需要對傳遞系統和蛋白或核酸藥物之間相互作用機理的進一步闡釋。

2.如何合理設計能克服生物大分子藥物傳遞過程中各個屏障的高效遞送系統，建立生物大分子遞送系統的評價體系？

生物大分子藥物在體內的傳遞是一個面臨多重屏障的復雜過程。涉及到藥物在病灶的富集、藥物與靶細胞生物膜的相互作用及穿膜入胞、進入細胞后從溶酶體逃逸甚至入核的過程等。因此，實現藥物的高效傳遞必須兼顧以上幾個方面。目前處在臨床研究或基礎研究的蛋白藥物或核酸藥物難以綜合實現從給藥位點到作用細胞的高效傳遞。為了實現生物大分子藥物的高效傳遞，要綜合考慮遞藥系統的安全性、生物相容性、給藥途徑、靶向性等問題，以及體內傳遞過程中的生物大分子活性的保持。此外，為了全面評價生物大分子在體內的傳遞效率，需要建立一套合理的評價體系。構建多功能協同作用的生物大分子藥物傳遞系統，是推動生物大分子藥物傳遞系統臨床應用的關鍵。

四、生物大分子藥物傳遞系統的重點研究方向

針對目前生物大分子藥物傳遞系統研究的熱點問題及面臨的難點和挑戰，我國今后在該領域的研究工作應圍繞以下幾個方面開展：

1、生物大分子藥物傳遞系統與生物活性相關性探討

闡明生物大分子傳遞系統的組成、結構、構建過程與其生物活性的關系，通過載體材料的優選、制備方法的設計優化，提出生物大分子藥物結構穩定化的策略和方法，闡明生物大分子藥物結構穩定性的一些關鍵因素，探尋新的制備技術。

2、生物大分子藥物傳遞系統病灶富集功能的及其機制研究

具有分子靶向功能的生物大分子藥物不一定具有病灶靶向作用，因此生物大分子藥物的病灶富集需要依賴于藥物傳遞系統所具有的病灶靶向能力。依據病灶的生理、病理特征，綜合設計具有良好長循環能力、病灶部位被動靶向能力、病灶部位主動靶向能力以及滯留能力的生物大分子藥物傳遞系統。

3、生物大分子藥物傳遞系統跨越各級生物屏障功能及其機制研究

針對大多數生物大分子藥物在人體內傳遞過程中，難以透過靶器官或靶組織的生物屏障（如血腦屏障、肺氣血屏障、血胰屏障等），難以穿過細胞膜和/或核膜而發揮療效等難題，結合蛋白質轉導結構域(PTD)多肽等方面的新發現，研究與構建具有穿過生物屏障、細胞膜和/或核膜的多功能智能化的載體/非載體的藥物高效傳送系統，并闡明其基本規律。

4、生物大分子藥物傳遞系統胞內轉運及釋放過程及其機制研究

生物大分子藥物輸送系統進入靶細胞后，還需要經歷胞內轉運和藥物釋放過程方能發揮治療效應。胞內影響生物大分子藥物輸送系統轉運和釋藥過程的微環境（如pH、酶系統、溫度等），也是影響生物大分子藥物發揮治療效應的重要因素。因此，研究闡明生物大分子藥物輸送系統在細胞內的轉運及釋藥規律，并在此基礎上研究構建能有效將藥物遞送至細胞內特定結構，避免藥物發揮療效前降解，且能適時定量釋放藥物的載體系統也是生物大分子藥物傳遞系統的重要研究方向。

5、生物大分子藥物遞送系統與亞細胞器的相互作用規律及其效應研究

生物大分子藥物輸送系統一般都是納米級載體輸送系統，這些納米系統進入靶細胞以后，由于其納米特性，將會與亞細胞器（包括胞膜和自噬體等）發生相互作用。這些相互作用，有的是轉運、釋藥的基礎，也有的是引起一系列毒副反應的根源。為了闡明生物大分子藥物納米輸送系統潛在的毒性與輸送系統的相關性和規律，有必要對生物大分子藥物納米輸送系統的結構、理化特性與亞細胞器之間的相互作用及其效應進行深入研究。并在此基礎上提出避免或減少生物大分子藥物納米輸送系統潛在毒副作用的策略。

此外，為加快生物大分子藥物從基礎到應用的轉化，其高效遞藥系統的研究還應高度關注成藥性問題和質量評價體系問題。由于生物大分子藥物本身結構較為復雜，其藥物設計、早期成藥性評價、藥物的化學制備、制劑以及作用機理等方面均面臨錯綜復雜的情況，并且缺乏高專屬性、高靈敏度的理化分析和生物學分析方法，很難找到一套通用的評價體系和質量控制方法。因此需要關注生物大分子藥物成藥性的ADME評價；生物大分子藥物的體內生物藥劑學過程的評價（PK/PD等）；生物大分子藥物的體內安全性和耐受性評價；建立專屬性的理化和生物學檢測方法。

總之，生物大分子藥物在體內的傳遞過程較為復雜，且受體內環境影響較大，應運用藥劑學、材料學、微生物學、分子生物學、化學、病理學等學科在內的各方頂尖力量，通過探索解決生物大分子藥物傳遞過程中面臨的關鍵科學問題，實現生物大分子藥物在體內的高效遞送，推動我國生物大分子藥物的發展。

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