1. 增加新的生產過程控制方法或制訂

更嚴格的過程控限度，以更好地控制

品生產和保證藥品質量。

如果上述變更是因為原料藥生產過程中發現存在工藝缺陷或穩定性問題而進行的，應按照重大變更進行申報。 

2. 提高起始原料、中間體的質量標準。

3. 變更原料藥生產工藝中所用反應試劑、溶劑的質量標準或級別，但不降低反應試劑、溶劑的質量。

4. 變更最后一步反應之前的工藝步驟中使用的生產設備，或變更最后一步反應及之后工藝步驟中使用的生產設備且材質、設計和工作原理不變，原料藥雜質譜或關鍵理化性質（如粒度、晶型等）不變。

5. 變更起始原料的供應商（指實際生產者，以下同），起始原料的合成路線不變，且起始原料的質量不降低。

• 說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究。

• 對變更后一批樣品進行檢驗，應符合質量標準的規定。

• 在年報中報告首批樣品的長期穩定性試驗數據。

1. 已批準的和新的中控檢測或起始物料/試劑/中間體質量標準項目/限度的對比表格；相關時，新的非藥典分析方法的詳細描述和驗證數據。

2. 已批準的和新的中控檢測限度或起始物料/試劑/中間體質量標準限度的對比表格。

3. 已批準的和新的中控檢測或起始物料/試劑/中間體質量標準項目/限度的對比表格；CEP 持有人對刪除的中控檢測沒有重大影響原因的風險評估。

4. 同1

5. 根據已批準的和新的工藝各生產的至少兩批（最小批量為中試批量）成品的批分析數據（采用比較表格）；已批準和新的工藝的直接對比。

1. 從可閱讀性看，CDE發布的變更指導原則的變更類型和文件要求更為清晰明了，而EDQM的指南則對每種變更設定了很多前提條件。同屬于AN的變更，所要求的資料也按照實際變更進行了具體化的說明。在做CDE變更時，關于“對變更后的工藝進行研究”，如果不知道需要研究什么時，也可以參考EDQM的資料要求。

2. 關于CDE變更指導原則里的設備變更，EDQM全文是沒有該變更事項，筆者也專門聽了EDQM關于該指南的相關培訓，EDQM解釋是EDQM只要求申請人在初次遞交時對設備有一個大概的描述（generic description）,EDQM在審評時也不會非常仔細的去看這一塊內容。如果后續設備發生了變化，需要申請人根據對產品質量的潛在影響自行進行變更分類。如干燥設備的變更，對于EDQM來說就會進行額外關注。而如何界定設備的設計和工作原理，建議參考FDA的相關指南Post-approval Changes to Drug Substances Guidance for Industry 和SUPAC: Manufacturing Equipment Addendum -Guidance for Industry。

3. 關于雜質譜不變的定義，CDE在變更指導原則也做了詳細的解釋，EDQM變更時可以參考。

4. 關于EDQM里的“分析方法的輕微改變”，EDQM也舉了例子，如，色譜柱長或柱溫變更，而不是改變方法所用柱子類型。（可參考Ph.Eur 2.2.46）

5. CDE指導原則中最后一步反應僅限于形成共價鍵的化學反應，成鹽等反應不包括在內。

• 說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和/或驗證。對于無菌原料藥，生產過程變更可能影響無菌保證水平的，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

• 提供變更后一批樣品的批生產記錄。

• 對變更前后的樣品進行質量對比研究，重點證明變更前后樣品的雜質譜、關鍵理化性質等保持一致,并符合相關指導原則要求。

• 對變更后生產的1-3批樣品進行檢驗，應符合質量標準的規定。

• 對變更后一批樣品進行加速及長期穩定性考察，申請時提供不少于3個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后樣品的穩定性應不低于變更前。

• 所有已批準的和擬變更起始原料生產商清單對比（包括名稱與完整地址）。

• 用已批準的和擬變更生產商的起始原料各生產至少兩批（最小為中試批量）原料藥成品的批分析數據（采用對比表格）。

1. 變更原料藥合成路線（中等變更（1）除外）。

2. 變更起始原料的合成路線，起始原料的質量發生變化。

3. 變更最后一步反應及之后的生產工藝（如變更結晶溶劑種類等）。

4. 變更可能影響原料藥關鍵質量屬性的工藝參數。

5. 在注冊生產工藝中增加重新加工工藝。

6. 放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質量控制和生產過程控制，可能導致原料藥的雜質譜、關鍵理化性質發生變化的。

7. 變更原料藥生產工藝中的設備，可能導致原料藥雜質譜或關鍵理化性質發生變化。

8. 無菌原料藥生產過程變更可能影響無菌保證水平的以下情形：

①變更原料藥的滅菌/無菌工藝，例如從除菌過濾、干熱滅菌、輻射滅菌中的一種工藝變更為另一種工藝。

②變更無菌生產工藝中使用的除菌過濾器孔徑。

9. 其他可能導致原料藥雜質譜和關鍵理化性質與變更前不一致的變更。

1. 非無菌原料藥變更起始原料生產商并且與已批準生產商不屬于同一集團。新生產商起始物料質量標準保持不變。

2. 變更起始原料生產商，且生產商使用了不同的生產路線或生產條件，會對起始物料的質量標準產生影響，但不影響最終原料藥質量標準。

3. 對中間體或成品生產工藝的任何其它輕微變更，例如，引入回收步驟、在不是最終精制的合成步驟增加一種在已批準工藝其它步驟中已使用的溶劑 、工藝變更得到新的成品級別如微粉化。成品生產工藝無變更、成品質量標準保持相同。

4. 起始原料/中間體/試劑中致突變性雜質限度依據 ICH M7指南原則進行變更。

5. 變更起始原料生產商，且生產商使用了不同的生產路線或生產條件，會對最終原料藥的質量標準產生影響。

6. 采用可能會嚴重改變成品雜質譜的生產工藝取代現有工藝，包括引入“一鍋煮工藝”進行多個化學轉變而不將中間體分離出來），或引入新技術（例如“流體化學”或“連續生產工藝技術”）。

（筆者注：在EDQM的培訓資料里還列舉了一個屬于MAJ的變更情形需要值得關注：在倒數第二步或之前引入一個新的二類溶劑，并且該溶劑在最終原料藥中的殘留不超多其限度的10%，若超過10%，則需要按sister file單獨申報）

7. 中間體或成品滅菌步驟生產工藝變更，包括無菌產品批量變更。

8. 增加屬于關鍵參數的中控檢測和限度。

9. 放寬可能會對成品的質量造成顯著影響的生產中控檢測限度或起始原料/中間體/試劑的質量標準項目。

10. 刪除可能會對成品的質量造成顯著影響的生產中控檢測限度。

• 說明變更的具體情況和原因，對變更后的工藝進行研究和/或驗證。對于無菌原料藥，生產過程變更可能影響無菌保證水平的，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

• 提供變更后一批樣品的批生產記錄。

• 對變更前后的樣品進行質量對比研究，重點證明變更前后樣品的雜質譜、關鍵理化性質等保持一致,并符合相關指導原則要求。

• 對變更后生產的1-3批樣品進行檢驗，應符合質量標準的規定。

• 對變更后一批樣品進行加速及長期穩定

性考察，申請時提供不少于3個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較,變更后樣品的穩定性應不低于變更前。

1. 所有已批準的和擬變更起始原料生產商清單對比（包括名稱與完整地址）；用已批準的和新生產商的起始原料各生產至少兩批（最小為中試批量）原料藥成品的批分析數據（采用對比表格）。

2. 所有已批準的和擬變更起始原料生產商清單對比（包括名稱與完整地址）；用已批準的和新生產商的起始原料各生產至少兩批（最小為中試批量）原料藥成品的批分析數據（采用對比表格）。

（筆者注：資料沒有要求提交新的合成路線，筆者認為這個是需要提交的。）

3. 根據已批準的和擬變更的工藝各生產的至少 2 批（最小為中試批量）成品的批分析數據（采用對比表格）；已批準和擬變更的工藝的直接對比。

4. 已批準的和擬變更的中控檢測或起始物料/中間體/試劑限度的對比表格；相關時，新的非藥典分析方法的詳細描述和驗證數據；CEP持有人提供論證或風險評估以證明可根據ICH M7 原則和限度刪除或放寬參數；2 個生產批次成品的完整批分析數據。

5. 不做具體要求，申請人需要對該變更對最終原料藥潛在的質量影響進行充分討論。適用時，提交在“上市許可變更申報中穩定性試驗指南”現行版本中適用的支持性穩定性數據。(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011) 

6. 同5

7. 同5

8. 已批準的和新的中控檢測項目/限度的對比表格；相關時，新的非藥典分析方法的詳細描述和驗證數據。

9. 不做具體要求，申請人需要對該變更對最終原料藥潛在的質量影響進行充分討論。

10. 同9

1. 關于重大變更的界定，不是根據企業說自己進行了充分評估，并檢測了連續三批原料藥后發現變更對最終原料藥質量沒有負面影響，所以不屬于重大變更。要注意所有指南里都是寫的根據該變更對產品質量影響的可能性來界定變更分類，如果可能性是重大的，則歸于重大變更。

1. 非無菌原料藥成品或中間體批量最多增加至原批準批量的10倍。并且原批準批量必須是通過非通知類型的變更批準的。

2. 非無菌原料藥成品或中間體批量減少至不低于1/10 。

以上兩個變更均需保證生產方法變更僅因為批量增加/降低而產生，變更對工藝重復性無負面影響，變更原因不是生產過程中意外事件，或穩定性原因, 成品/中間體質量標準保持相同。

• 說明批量變更的具體情況和原因，對變更前后的生產工藝及生產設備的設計及工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行研究和/或驗證。對于無菌原料藥，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。 

• 提供變更后一批樣品的批生產記錄。 

• 對變更前后的樣品進行質量對比研究，變更前后樣品的雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致，應符合相關指導原則的要求。

• 對變更后1-3批樣品進行檢驗，應符合質量標準的規定。 

• 對變更后首批樣品進行長期穩定性考察，并在年報中報告該批樣品的長期穩定性試驗數據。

1. 擬變更批量的已檢測批次的批號；批準的和擬變更的批量；按擬變更批量進行生產的工藝描述。

關于批量的變更，CDE和EDQM的核心思路是一樣的。CDE在對變更指導原則進行培訓時也強調，如果企業想擴大批量至原來的20倍，不可以通過先通過微小變更（年報）變為4倍，然后繼續通過年報在4倍基礎上擴大5倍。每次批量的變更需要跟CDE第一次批準的批量進行比較。并且要關注因為批量變更觸發的關聯變更，如設備、工藝參數等，進行關聯變更申報。

原料藥的生產批量變更在原批準批量的10倍以上。

• 說明批量變更的具體情況和原因，對變更前后的生產工藝及生產設備的設計及工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行研究和/或驗證。對于無菌原料藥，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

• 提供變更后一批樣品的批生產記錄。

• 對變更前后的樣品進行質量對比研究，變更前后樣品的雜質譜、關鍵理化性質等應保持一致，并符合相關指導原則的要求。

• 對變更后三批樣品進行檢驗，應符合質量標準的規定。

• 對變更后一批樣品進行加速及長期穩定性考察，申請時提供不少于3個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后樣品的穩定性不低于變更前。

批準的和擬變更的批量；按擬變更批量進行更新的完整工藝描述;至少各一批變更前批量和變更后批量的批分析數據（以表格對比的格式）

刪除成品的不重要質量標準項目（例如刪除過時的參數）。

變更不是因為生產過程中的意外事件引起，例如，新的未知雜質、總雜質限度變化。

• 已批準的和擬變更的質量標準對比表

• CEP 持有人對檢測項目為非重大項目的論述/風險評估

1. 新增檢驗項目

新增檢驗項目應可以更有效地控制產品質量，新增檢測項目的方法學驗證和擬定的控制限度，均應符合相關指導原則的要求。該變更不包括因安全性或質量可控性原因導致的增加檢驗項目。另外，因生產工藝改變導致藥學方面特性發生變化，而在標準中增加檢驗項目也不屬于此類變更范疇。例如，原料藥改用微粉化處理后，在標準中增加粒度分布檢查。

2. 在原標準規定范圍內收緊限度 

這類變更是指在原標準規定范圍內收緊控制限度。例如，原料藥或制劑經過多批次生產驗證，水分、有關物質等指標可以達到更優的控制水平，進而收緊控制限度。由于藥品的生產工藝、處方等方面的重大變更而引起限度范圍縮小不屬于此類變更范疇。例如，原料藥生產工藝中增加微粉化處理而引起粒度變小的變更。

3. 注冊標準中文字描述的變更

此類變更不應涉及檢驗方法、限度等的變更。

1. 增加成品質量標準項目

變更不是因為生產過程中的意外事件引起，例如，新的未知雜質、總雜質限度變化。所有變更與誘變性雜質或元素雜質無關。所有新雜質的控制應與歐洲藥典一致。擬增加的質量標準項目與關鍵參數無關。

2. 收緊成品質量標準限度

變更不是因為生產過程中的意外事件引起，例如，新的未知雜質、總雜質限度變化。檢測方法保持相同，或對檢測方法的變更輕微。

3. 對成品檢驗方法的微小變更。對 CEP 附錄中檢測方法的編輯性變更

根據相關指南進行了適當的驗證研究，研究表明更新后的檢測方法至少與之前的檢測方法對等。總雜質限度無變更，未檢出新的未界定雜質。分析方法保持相同（例如，對色譜柱長度或溫度變更，但沒有改變柱子型號或方法）。

• 說明具體變更情況和原因，提供變更后的質量標準。

• 對質量標準變更合理性進行研究 。

若涉及限度修訂，需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結果進行匯總，為限度修訂提供依據，另外，需考察在原定的有效期內，藥品是否符合修訂后質量標準的要求。如涉及增加檢驗項目，需對檢驗方法進行方法學研究（包括方法的選擇 、驗證）提供限度擬定據。需對一定批次樣品（建議含近效期樣品）批分析結果進行匯總，以考察在原定的有效期內 ，藥品是否符合修訂后質量標準的要求。

• 按變更后的質量標準對三批樣品進行檢驗應符合規定。

1. 已批準的和擬變更的質量標準對比表；所有新檢測方法和驗證數據的詳細資料，如相關；兩批成品的全檢批分析數據。

2. 已批準的和擬變更的質量標準對比表。

3. 分析方法描述和修訂后的質量標準；驗證結果的對比，或對分析結果進行對比，論證所批準的方法與擬變更的方法至少等效；按 CEP 附錄的格式更新的方法描述。

5. 刪除成品質量標準中可能對成品質量有重大影響的項目。

6. 放寬已批準的成品質量標準限度。

• 說明具體變更情況和原因，提供變更后的質量標準。

• 對質量標準變更合理性進行研究。

• 按變更后的質量標準對三批樣品進行檢驗應符合規定。

1. 已批準的和擬變更的質量標準對比表；兩批成品的全檢批分析數據。

2. 已批準的和擬變更的質量標準對比表；兩批成品的全檢批分析數據；CEP持有人提供論證或風險評估以證明可根據ICH M7原則和限度刪除或放寬參數。

3. 元素雜質風險管理討論和綜述。

4. 已批準的和擬變更的質量標準對比表；所有新檢測方法和驗證數據的詳細資料，如相關；兩批成品的全檢批分析數據；如果涉及新場所，則要在當前申報資料中提交

所有已批準場所和所有本次擬增加的生產場所清單對比（名稱和完整地址）。

5. 不做具體要求，申請人需要對該變更對最終原料藥潛在的質量影響進行充分討論。

6. 同上

1. 變更原料藥裝量，如每袋重量。

2. 指導原則中未規定的原料藥包裝材料和容器的材質和 /或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市藥品中使用，并且具有相同或更好適用性能。

3. 本指導原則中未規定的包裝材料和容器的供應商、尺寸和/或形狀的變更。

1. 內包材質量標準和/或限度的變更。

變更不是因為包裝材料的生產過程中的意外事件導致，也不是國為原料藥成品存貯期間的意外導致。檢測方法保持相同，或對檢測方法有輕微變更。

2. 外包材質量標準的變更。原料藥成品的外包裝成份保持不變

• 說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器 的質量標準 。

• 變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究。

• 對變更后一批樣品進行檢驗應符合質量標準的規定。

• 對變更后首批樣品進行長期穩定性考察，并在年報中報告該批樣品的長期穩定性試驗數據。

1. 當前的與擬變更的內包材質量標準的對比表格。

2. 當前的與擬變更的外包材質量標準的對比表格。

在CDE關于該變更指導原則的培訓中，有提到對于原料藥僅裝量的變更，不需要提供新的穩定性研究。建議申請人可以在年報里簡單說明下不需要提供穩定性的原因。

1. 無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質和/或類型。

1. 非無菌原料藥內包材成份變更（如果CEP中涉及復驗期時）。

擬變更的包裝材料在相關特性上必須至少與原批準的包裝材料等效。在根據ICH 指南的條件進行相關的穩定性試驗， 對至少兩個中試批次或工業規模批次進行了相關的穩定性試驗項目評估，在變更實施時至少已有三個月良好的穩定性數據。但如果擬變更的包裝比已有包裝阻隔能力更好，則不需要三個月穩定性數據。如果復驗期結束時，穩定性數據超出或可能超出質量標準，則這些研究必須完成，數據（連同所擬措施）必須立即提供給 EDQM 。

2. 非無菌原料藥內包材成份變更（如果CEP中未涉及復驗期時）。

擬變更的包裝材料在相關特性上必須至少與原批準的包裝材料等效。

3. 原料藥外包材成份變更

• 說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器 的質量標準 。

• 變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究。

• 對變更后一批樣品進行檢驗應符合質量標準的規定。

• 對變更后首批樣品進行長期穩定性考察，并在年報中報告該批樣品的長期穩定性試驗數據。

1. 當前的與擬變更的內包材質量標準的對比表格，如適用；新包裝適當的數據，包括材料符合相關藥典要求的確認，或歐盟對接觸食品的塑料材料和物質的要求；CEP 持有人出具的根據 ICH 條件開始進行穩定性試驗的申明（說明相關的批號），以及相關的在實施時對穩定性數據的最低要求，已有數據未能說明的問題。保證研究會完成，如果在批準的復驗期結束時數據超出或可能超出質量標準，會將數據立即提交有關當局（ 以及提議的措施

2. 當前的與擬變更的內包材質量標準的對比表格，如適用；新包裝適當的數據，包括原料符合相關藥典要求的確認，或歐盟對接觸食品的塑料材料和物質的要求。

3. 已批準的和擬變更的外包裝的對比表格。

1. 變更為全新材料、全新結構、風險度提高的新用途的包裝材料和容器。

2. 變更納入登記管理的包裝材料和容器（筆者注：主要指內包裝），變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態為 I 。

1. 液體（非無菌）成品中內包裝的成分。

• 說明包裝材料和容器變更的原因，并詳細描述變更后的包裝材料和容器情況。列出變更后包裝材料和容器 的質量標準。

• 變更前后包裝材料和容器相關特性的對比研究，進行包材的等同性/可替代性。

• 酌情進行包材相容性研究。

• 對變更后連續生產的三批樣品進行檢驗，應符合質量標準。

• 對變更后三批樣品進行加速及長期穩定性研究，申請時提供3～6個月的穩定性研究資料，并與變更前產品的穩定性情況進行比較，變更后產品的穩定性不低于變更前。

1. 當前的與擬變更的內包材質量標準的對比表格，如適用；新包裝適當的數據，包括原料符合相關藥典要求的確認，或歐盟對接觸食品的塑料材料和物質的要求； 適當時，必須提交證據證明內容物與包材之間不會發生相互反應（例如，所提議材料中沒有成分會轉移至內容物中，產品組分不會流失至包材中），包括確認材質符合相關的藥典要求或歐盟與食品直接接觸的塑料材質和物體法律要求；如果已批準有復驗期，則應提交在ICH 條件下執行的 對至少2個中試批次或工業規模批次相關穩定性參數的穩定性研究結果 ，覆蓋至少三個月，并且要保證將完成這些研究，如結果超標或可在所批準的復驗期即將結束時可能會超標將立即向 EDQM 提交數據（連同所擬措施）。

2. 不做具體要求，申請人需要對該變更對最終原料藥潛在的質量影響進行充分討論。適用時，提交在“上市許可變更申報中穩定性試驗指南”現行版本中適用的支持性穩定性數據。(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011)