吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于合適介質(zhì)中，以蒸氣或氣溶膠形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑，直接作用于肺部的機(jī)制使其在相關(guān)治療領(lǐng)域受到高度關(guān)注。國(guó)內(nèi)外藥典通則對(duì)于吸入制劑均進(jìn)行了詳細(xì)闡述，各國(guó)藥監(jiān)部門發(fā)表了多篇吸入制劑研發(fā)的指導(dǎo)性文件。

    《中華人民共和國(guó)藥典》( 以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》) 2015 年版通則0111 吸入制劑中定義了“供霧化器用的液體制劑”，即通過連續(xù)或定量霧化器產(chǎn)生供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液。《中國(guó)藥典》2020 年版通則0111 吸入制劑中將“供霧化器用的液體制劑”修訂為“吸入液體制劑”，其中明確包含了吸入混懸液。

      目前，我國(guó)已上市的吸入混懸液主要為原研企業(yè)進(jìn)口產(chǎn)品，如吸入用布地奈德混懸液、吸入用丙酸倍氯米松混懸液、丙酸氟替卡松霧化吸入用混懸液等，國(guó)內(nèi)相關(guān)仿制藥批準(zhǔn)上市數(shù)量較小，近年來此類申報(bào)量有大幅上升。

1處方設(shè)計(jì)

     吸入混懸液通常需與參比制劑處方( Q1 /Q2) 保持基本一致?與吸入溶液不同,吸入混懸液中原料藥呈固體顆粒狀態(tài)存在,在助懸劑的幫助下懸浮于制劑之中,制劑中原料藥的存在形式對(duì)于產(chǎn)品的有效性和質(zhì)量一致性具有重要意義,自制制劑與參比制劑中原料藥存在形式的一致性是吸入混懸液仿制藥研發(fā)成功的關(guān)鍵影響因素之一?

     吸入混懸液中原料藥的存在形式主要通過晶型?粒度和粒度分布?粒子形態(tài)/晶癖等屬性進(jìn)行研究?因制劑制備過程對(duì)原料藥存在形式可能產(chǎn)生影響,研發(fā)時(shí)需結(jié)合生產(chǎn)工藝特點(diǎn)對(duì)采購(gòu)/微粉化處理后的原料藥或制劑成品中的原料藥進(jìn)行相應(yīng)的研究,特別關(guān)注樣品處理可能對(duì)樣品和測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生的影響?

    晶型: 通過文獻(xiàn)檢索了解原料藥的多晶型情況,采用試驗(yàn)手段( 如X-射線粉末衍射?TGA/DSC 分析等) 確定自制制劑與參比制劑中原料藥顆粒晶型的一致性?

    粒度和粒度分布: 通常采用粒度分析儀通過合適的試驗(yàn)方法和條件比較自制制劑與參比制劑中原料藥粒度和粒度分布的相似性?粒度與粒度分布的測(cè)試方法應(yīng)進(jìn)行合理的方法學(xué)驗(yàn)證?

    粒子形態(tài)/晶癖: 采用電子顯微鏡對(duì)自制制劑與參比制劑中原料藥顆粒外觀的相似性進(jìn)行比較?

     吸入混懸液的處方組成相對(duì)復(fù)雜,其中的部分功能性輔料( 如穩(wěn)定劑) 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)鍵性影響,應(yīng)結(jié)合其對(duì)制劑相關(guān)特性可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,對(duì)輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)鍵項(xiàng)( 可能非藥典收載項(xiàng)) 進(jìn)行針對(duì)性考察?

     需提供自制制劑與參比制劑的理化性質(zhì)及質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果,重點(diǎn)關(guān)注制劑主藥含量?pH 值?雜質(zhì)譜( 包含光學(xué)異構(gòu)體) ?黏度?滲透壓摩爾濃度?裝量/含量均勻度?表面張力?粒度和粒度分布?遞送速率和遞送總量?微細(xì)粒子劑量等質(zhì)量特性?

2生產(chǎn)工藝開發(fā)

    《中國(guó)藥典》2020 年版通則0111 吸入制劑規(guī)定吸入液體制劑按照無菌檢查法檢查需符合規(guī)定。

     吸入混懸液作為無菌制劑，一方面制劑中原料藥的平均粒徑一般大于無菌過濾工藝使用的濾膜孔徑( 0.22 μm) ，因此難以在灌裝前進(jìn)行無菌過濾。另一方面原料藥顆粒在高溫狀態(tài)的混懸液中理化性質(zhì)可能發(fā)生變化，因此通常在整個(gè)制劑生產(chǎn)過程中采用多種滅菌/除菌工藝。吸入混懸液的生產(chǎn)工藝是仿制藥開發(fā)的難點(diǎn)之一。

     目前國(guó)內(nèi)已上市的吸入混懸液通常采用低密度聚乙烯安瓿瓶作為初級(jí)包裝，可推測(cè)其均未采用終端滅菌生產(chǎn)工藝。因此，吸入混懸液的生產(chǎn)工藝中，通常需對(duì)原料藥和輔料進(jìn)行滅菌/除菌后采用無菌灌裝生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。

      根據(jù)對(duì)參比制劑和原料藥的分析，參考相關(guān)的滅菌/無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則選擇合適的工藝策略，確定產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。申報(bào)時(shí)需提供詳細(xì)的工藝研究資料，特別是工藝篩選資料，提供無菌工藝步驟詳細(xì)的無菌驗(yàn)證資料。需提供包材密封性/生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究資料。

      吸入混懸液在生產(chǎn)過程的物料轉(zhuǎn)移中可能存在損失( 特別是原料藥的損失) ，因此，應(yīng)特別關(guān)注物料轉(zhuǎn)移步驟的驗(yàn)證及原料藥含量監(jiān)測(cè)。對(duì)于輔料溶液采用過濾除菌的，還應(yīng)在無菌驗(yàn)證中關(guān)注輔料的吸附情況。

3包裝材料/容器

    吸入制劑為高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別制劑，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)已頒布多項(xiàng)相關(guān)指導(dǎo)原則。《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中明確吸入氣霧劑、吸入噴霧劑和吸入粉霧劑的風(fēng)險(xiǎn)程度均為最高，作為直接進(jìn)入肺部起效的藥品，吸入混懸液的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別也為最高。

      目前進(jìn)口的吸入混懸液參比制劑通常采用吹灌封方法生產(chǎn)的單劑量低密度聚乙烯( LDPE) 瓶+外層隔水性材料組成的容器包裝系統(tǒng)。低密度聚乙烯瓶粒料純凈，加工性好，開瓶較為容易，缺點(diǎn)是失水率較高，需增加次級(jí)包裝以保證本品失水率符合要求。

      根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則，需提供產(chǎn)品直接接觸藥物的包裝材料的包材相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。需關(guān)注產(chǎn)品的標(biāo)簽( 含粘合劑) 和油墨、外包材中的揮發(fā)性物質(zhì)等是否可能通過滲透作用對(duì)藥品產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。

      內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可參考低密度聚乙烯滴眼劑瓶和低密度聚乙烯注射液包材，鑒于ICH Q3D 中對(duì)吸入制劑的部分元素要求嚴(yán)于注射劑，包材標(biāo)準(zhǔn)需兼顧ICH Q3D 的相關(guān)要求。

       吸入混懸液在放置過程中原料藥顆粒可能沉降和聚集，須在使用前振搖以恢復(fù)混懸液狀態(tài)，再手工擠壓藥液至給藥裝置中。因此，初級(jí)包裝低密度聚乙烯瓶的形狀和瓶口構(gòu)造可能對(duì)進(jìn)入給藥裝置的吸入混懸液體積以及原料藥藥量產(chǎn)生影響。需參考參比制劑的包裝形態(tài)，對(duì)有效期內(nèi)的自制品進(jìn)行相關(guān)比較研究。

4質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

      吸入混懸液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包括性狀、鑒別、pH 值、滲透壓摩爾濃度、粒度和粒度分布、有關(guān)物質(zhì)、無菌、裝量/含量均勻度和含量等項(xiàng)目。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可參考多批參比制劑檢測(cè)結(jié)果、國(guó)內(nèi)外藥典等制訂。

      需參考雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則對(duì)產(chǎn)品的雜質(zhì)譜、有關(guān)物質(zhì)檢查方法和方法學(xué)驗(yàn)證進(jìn)行要求。如主藥分子中含有可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)的手性中心，需在質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中對(duì)可能產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體降解物進(jìn)行研究。參考《中國(guó)藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)，需對(duì)遞送速率和遞送總量、空氣動(dòng)力學(xué)微細(xì)粒子劑量等考察項(xiàng)進(jìn)行研究，根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品中含有影響體系黏度的相關(guān)輔料，還需對(duì)黏度、表面張力等進(jìn)行研究。

      吸入制劑為高風(fēng)險(xiǎn)制劑，應(yīng)結(jié)合ICH Q3D 對(duì)產(chǎn)品中的元素雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)分析研究。

5穩(wěn)定性研究

       按照《化學(xué)藥物( 原料藥和制劑) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［21］進(jìn)行穩(wěn)定性考察。需提供相關(guān)研究資料證明本品使用包材的合理性。由于隔水性外包材打開后，產(chǎn)品僅依靠?jī)?nèi)層包材提供阻隔，故除在按照穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則提供半透性包材的加速穩(wěn)定性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)外，還需提供本品在不使用外層包裝情況下，在正常使用時(shí)間內(nèi)的失水率數(shù)據(jù)和光照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以保證本品在外層包裝開啟后一定時(shí)間內(nèi)的內(nèi)容物濃度和純度符合要求。

      對(duì)于吸入混懸液，需保證自制制劑與參比制劑在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)的質(zhì)量一致性，關(guān)注效期末的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

      吸入混懸液仍處于發(fā)展中，需關(guān)注國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展和行業(yè)動(dòng)態(tài)，不斷完善研發(fā)要求。對(duì)霧化器與吸入混懸液劑的配合使用( 及其在說明書中的體現(xiàn)) 以及對(duì)霧化吸入制劑包材的進(jìn)一步要求需予以重點(diǎn)關(guān)注。