多肽由多個(gè)氨基酸通過肽鍵連接而形成，通常由10~100個(gè)氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，相對(duì)分子質(zhì)量500～10000，介于小分子化學(xué)藥和蛋白類藥物之間。關(guān)于多肽藥物的發(fā)展我們一起來看看吧。

多肽類藥物將怎樣發(fā)展？

1922年，人類首次將從動(dòng)物胰腺中提取的胰島素用于1型糖尿病的治療，這也是人類首次使用多肽類藥物治療疾病。而到目前為止，百年來已經(jīng)有80多種多肽類藥物獲批上市，用于治療多種疾病，包括內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、腫瘤疾病、免疫調(diào)節(jié)、骨質(zhì)疏松、多發(fā)性硬化、HIV感染和慢性疼痛等。近日，《自然》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》期刊發(fā)布了文章Trends in peptide drug discovery，總結(jié)了多年來多肽類藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的關(guān)鍵趨勢(shì)，并討論了多肽類藥物所面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

01、歷史悠久，成績(jī)斐然

人類對(duì)多肽藥物的探索可追溯至20世紀(jì)初。1921年，加拿大一位名叫弗雷德思克·格蘭特·班廷（Frederick Grant Banting）的外科醫(yī)生，成功從狗的胰腺里提取出胰島素，注射給另一只因切除胰腺而患糖尿病的狗，后者過高的血糖濃度迅速下降。自此，用多肽治療疾病的百年大幕徐徐拉開。

但由于技術(shù)原因及多肽口服生物利用度低、血漿穩(wěn)定性低等局限，此后數(shù)十年間，肽類藥物的開發(fā)幾乎處停滯狀態(tài)。直到1980年代，使用重組技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素以及合成的促性腺激素在商業(yè)上取得成功，證實(shí)了肽類藥物市場(chǎng)的可行性，激發(fā)了該領(lǐng)域投資和研究熱情。

進(jìn)入21世紀(jì)前十年，每年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的多肽類藥物有100種左右，而最近十年，每年有400多種多肽類藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。多肽藥物迎來爆發(fā)期。數(shù)據(jù)顯示，截至2019年5月，全球多肽合成藥物相關(guān)數(shù)量為1153種，2018年上市的多肽藥物為198種，其中抗腫瘤領(lǐng)域最多，其次是生殖泌尿系統(tǒng)和性激素、心血管系統(tǒng)用藥等。

多肽類藥物關(guān)鍵里程碑、開發(fā)和藥物批準(zhǔn)時(shí)間線

1954年，美國(guó)生物化學(xué)家Vincent du Vigneaud博士第一次實(shí)現(xiàn)多肽類藥物的化學(xué)合成，成功人工合成了催產(chǎn)素，并因此獲得了1955年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

1963年，美國(guó)生物化學(xué)家Robert Bruce Merrifield博士發(fā)明了固相多肽合成法，為多肽人工合成翻開了嶄新的一頁(yè)，也因此獲得了1984年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

20世紀(jì)80年代重組技術(shù)的出現(xiàn)使更大分子的多肽類藥物生產(chǎn)成為可能。

隨后，通過與脂質(zhì)、大分子蛋白和聚乙二醇結(jié)合來增加多肽分子量的策略，對(duì)克服腎臟清除和增加血漿循環(huán)時(shí)間等問題起到了幫助作用。

02、性格獨(dú)特，市場(chǎng)巨大

多肽類藥物有著獨(dú)特的特性。多肽一般指由3-50個(gè)氨基酸脫水縮合形成的一類單鏈化合物，介于化學(xué)藥劑和生物制品之間，可以化學(xué)合成。多肽藥物具有較多優(yōu)點(diǎn)——成藥性強(qiáng)、活性高，特異性好，毒性反應(yīng)相對(duì)較弱，不易蓄積，藥物交叉反應(yīng)少等。

多肽藥物以連續(xù)多年的高增長(zhǎng)勢(shì)頭受到業(yè)界矚目。根據(jù)QY Research統(tǒng)計(jì)：全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模在2010年約為152億美元，到2019已超過439億美元，復(fù)合年均增長(zhǎng)率達(dá)到8.17%，約為全球藥物市場(chǎng)規(guī)模整體增速的2倍。預(yù)計(jì)未來多肽藥物市場(chǎng)仍將保持7.9%的年均復(fù)合增長(zhǎng)率。

2019年多肽類藥物占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的5%，在過去的六十年里，獲批的多肽類藥物穩(wěn)步增加。胰島素和類似藥物約占多肽類藥物銷售收入的50%，其次是Trulicity公司用于治療糖尿病的胰高血糖素樣肽1（GLP1）受體激動(dòng)劑dulaglutide。目前獲批的多肽類藥物中，大多數(shù)是激動(dòng)劑，最常見的靶向適應(yīng)癥與內(nèi)分泌學(xué)、代謝和腫瘤學(xué)有關(guān)。

多肽類藥物市場(chǎng)

03、多肽的發(fā)展和未來

以腫瘤疾病為例，在許多腫瘤中至少過表達(dá)五種生長(zhǎng)抑素受體亞型中一種，這個(gè)觀察結(jié)果不僅推動(dòng)了亞型選擇性類似物的發(fā)展，例如lanreotide、vapreotide和pasireotide，而且還引入了肽閃爍顯像技術(shù)和肽受體放射性核素治療技術(shù)。

重組技術(shù)的出現(xiàn)使得使用細(xì)胞培養(yǎng)選擇性表達(dá)內(nèi)源性人肽和蛋白成為可能，不再依賴合成技術(shù)，同時(shí)加速了多肽類藥物的研究進(jìn)程。近年來，人們?cè)絹碓疥P(guān)注擴(kuò)大遺傳密碼以生產(chǎn)含有非經(jīng)典氨基酸的多肽和蛋白質(zhì)的技術(shù)。

近年來，越來越多來自細(xì)菌、真菌、植物和動(dòng)物的多肽類分子被證明比人體內(nèi)的同類分子具有更好的治療特性，包括更好的選擇性、效力和體內(nèi)穩(wěn)定性。這其中來自一些動(dòng)物的毒液對(duì)于多肽類藥物發(fā)現(xiàn)尤其有吸引力，因?yàn)樗鼈兲峁┝藬?shù)百萬種獨(dú)特且高效的生物活性毒液肽，可以靶向多種蛋白質(zhì)，包括離子通道，G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。目前有兩種毒液衍生的多肽類分子獲批。

免疫抑制劑環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，最初從真菌中分離

目前大多數(shù)多肽類藥物都是通過注射給藥的，這種方式的缺點(diǎn)包括患者依從性差、可能造成意外傷害、感染等風(fēng)險(xiǎn)。一些在研的替代方法包括植入式泵、液體噴射注射器、可吸入式藥品、口服類多肽類藥品等。

合成方法和重組技術(shù)的改進(jìn)，以及自動(dòng)化程度的進(jìn)步都將繼續(xù)降低多肽類藥品的生產(chǎn)成本。多肽類藥品遞送技術(shù)和多肽受體放射性核素治療技術(shù)的進(jìn)步也將受到進(jìn)一步的關(guān)注。

多肽類藥品市場(chǎng)還有巨大未被滿足的治療需求。在未來，多肽類藥品開發(fā)將更側(cè)重于提升多肽類藥物的特性以及找到它們最有可能成功的靶點(diǎn)類型和適應(yīng)癥。

新一類藥物：多肽藥物

多肽藥物通常是指不超過50個(gè)氨基酸（aa）構(gòu)成的肽鏈。多肽藥物其大小介于小分子化藥（MW<500）和蛋白藥物(MW>5000)之間，很好彌補(bǔ)了兩者之間的缺口，是新一類藥物。

多肽作為新一類藥物， 在臨床應(yīng)用上和生產(chǎn)制備上體現(xiàn)了自己的優(yōu)越性。在臨床應(yīng)用上跟單抗藥物、重組蛋白藥物很相似，特異性強(qiáng)，療效好；在生產(chǎn)制備方式多肽藥物則偏向小分子化藥，質(zhì)量可控，純度高，結(jié)構(gòu)容易確定。

01、多肽藥物優(yōu)勢(shì)

多肽藥物應(yīng)用廣泛，具有穩(wěn)定性強(qiáng)、選擇性高、副作用低等優(yōu)勢(shì)。肽是由多個(gè)氨基酸通過脫水縮合形成肽鍵連接而成的一類化合物，一般氨基酸數(shù)目小于10個(gè)稱為寡肽，10~50個(gè)間稱為多肽，50個(gè)以上稱為蛋白質(zhì)。多肽廣泛參與并調(diào)節(jié)人體各項(xiàng)功能活動(dòng)，如甲狀腺素、胰島素、生長(zhǎng)因子等均屬多肽類物質(zhì)。多肽藥物分子量介于生物藥與化藥之間，主要來源于內(nèi)源性多肽或其他天然多肽，廣泛作用于各項(xiàng)循環(huán)系統(tǒng)治療相應(yīng)疾病。

表1 多肽藥物與傳統(tǒng)小分子化藥和蛋白質(zhì)藥物的比較

多肽藥物主要優(yōu)勢(shì)在于特異性和選擇性好，很低的濃度就有很高的藥效。在人體正常生理調(diào)節(jié)中，配體（激素或遞質(zhì)）通過與受體特異性結(jié)合從而發(fā)揮生理作用，類似鑰匙開鎖一樣。在臨床應(yīng)用中，多肽藥物通過作用于細(xì)胞膜表面的受體，模仿配體的生理作用，從而發(fā)揮藥效。其結(jié)構(gòu)與真實(shí)的生理活性分子相似度高，特異性和選擇性較好，藥效相對(duì)小分子明顯提高，一般日常使用劑量在μg-mg之間，很低的濃度就起到很好的效果，除此之外，易代謝，積蓄毒性小，脫靶副作用少。相對(duì)于重組蛋白和單抗，多肽藥物具有免疫原性低，方便保存，生產(chǎn)成本低和專利易于保護(hù)等優(yōu)勢(shì)。

圖1 多肽藥物特異性和療效優(yōu)勢(shì)

02、多肽藥物的瓶頸

多肽藥物的兩大發(fā)展瓶頸分別是生產(chǎn)成本高和給藥不便。

生產(chǎn)成本高：大品種原料藥國(guó)際市場(chǎng)25萬-50萬美元/kg,小品種生產(chǎn)的原料藥成本上千美元/g。

給藥不便：自身注射不方便+長(zhǎng)期頻繁注射痛苦；半衰期短，容易被體內(nèi)的酶分解，排泄速度快；穿越生理屏障能力差，生物利用度低。