吸入制劑是一種通過肺部給藥的特殊劑型，通過局部給藥的方式可以快速、直接地進入肺部發(fā)揮藥效，降低了給藥劑量，提高了藥物療效。

呼吸系統(tǒng)疾病作為我國第二大疾病，意味著吸入制劑有巨大的市場空間。隨著越來越多的企業(yè)涉足吸入制劑的研發(fā)，吸入制劑有望成為下一個投資熱點。

吸入制劑行業(yè)技術(shù)壁壘：國內(nèi)市場長期被國外企業(yè)壟斷的主要原因就是因為吸入制劑有極高的技術(shù)壁壘，主要涉及三個方面，研發(fā)壁壘+審批壁壘+生產(chǎn)壁壘

吸入制劑根據(jù)其裝置的區(qū)別可分為干粉吸入劑（DPI）、氣霧劑（MDI）、霧化吸入溶液（NEB）以及噴霧劑，其中噴霧劑以鼻噴劑為主，市場占比較小

與傳統(tǒng)劑型不同，大多數(shù)經(jīng)口吸入制劑被設(shè)計為局部作用于肺部，主要有霧化吸入劑(nebulizer，也稱噴霧劑)、壓力定量吸入劑(pMDI，也稱氣霧劑) 和干粉吸入劑(DPI，也稱吸入粉霧劑) ，針對其作用機制及優(yōu)缺點見下表。

常見的慢病呼吸系統(tǒng)疾病所用吸入制劑類型藥物包括短效β2 受體激動劑(SABA)、長效β2 受體激動劑(LABA) 、短效膽堿能拮抗劑(SAMA) 、長效膽堿能拮抗劑(LAMA) 及吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS) 等，常見藥物如下表。

Part1吸入制劑的技術(shù)壁壘

吸入制劑的技術(shù)壁壘高，因此無論在成熟的海外市場還是在國內(nèi)市場，布局的企業(yè)及已上市的藥品均相對較少。技術(shù)壁壘主要包括了開發(fā)和審批方面的壁壘。 

1研發(fā)壁壘

吸入制劑是藥物學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設(shè)計加工等多種技術(shù)的結(jié)合，研發(fā)難度極大。藥物在肺部的沉積率是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。肺部沉積率又受到藥物粒子的性質(zhì)（粒徑、粒徑分 布、藥物分散狀態(tài)）、載體、設(shè)備、外界環(huán)境等方面的影響。對于多數(shù)吸入制劑，本身又是一種藥械合一的特殊制劑，對藥械的聯(lián)動性要求很高，因此合適的吸入裝置是研發(fā)的核心，藥品與器械的組合方式需充分合理；另外從工藝處方方面考慮，原輔料的粒徑、分散狀態(tài)、與載體的比例和結(jié)合方式以及水分和環(huán)境濕度的控制等都是影響藥物療效的關(guān)鍵因素。此外對于定量吸入氣霧劑（MDI），還必須要保證給藥裝置每一次釋放的劑量都相對穩(wěn)定。從另外一個成本角度來講，生產(chǎn)過程所用的無菌設(shè)備以及生產(chǎn)檢測的設(shè)備成本都較高，這也是制約多數(shù)仿制企業(yè)的因素之一。                                

2臨床試驗壁壘

吸入制劑臨床BE試驗較復(fù)雜主要在于患者操作可控性差，容易產(chǎn)生誤差。吸入制劑在患者操作上要求較高，操作 不當容易出現(xiàn)含噴嘴過于緊密、未完全含住吸嘴、通過鼻子吸入、吸氣過快、藥物沉積于口腔等問題。而由于吸入制劑每次給藥劑量小（微克級別），真正進入肺部的藥物劑量更小，因此若患者在操作過程中出現(xiàn)誤差，很容易對藥效有較大的影響。

3審批壁壘

以FDA為例，F(xiàn)DA批準吸入制劑仿制藥的要求是處方和裝置與原研相似、全身試驗等同、體外暴露PK等同和臨床療效相同四項同時滿足才能確定生物等效性，藥械合一聯(lián)合申報。而在國內(nèi)2019年 8月 2 日，我國CDE 發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥藥學和人體生物等效性研究指導(dǎo)原則（征 求意見稿）》。該指導(dǎo)原則提出了仿制藥吸入制劑在人體生物學等效研究評價中，在體外藥學質(zhì)量一致的 前提下，一般需通過（1）藥代動力學研究（PKBE 研究），和（2）藥效動力學研究（PD-BE 研究）或臨床終點研究評價人體生物等效性（仿藥與原研的一致性）；若僅通過PK-BE 研究評價人體生物等效性， 則需進一步證實本品藥代動力學和局部遞藥等效性之間具有線性關(guān)系。對于吸入溶液劑，如證明與參比制 劑藥學質(zhì)量一致，通常不再要求進行人體生物等效性研究；對于吸入混懸劑、吸入氣霧劑、吸入粉霧劑， 在與參比制劑藥學質(zhì)量一致的前提下，一般還應(yīng)進行人體生物等效性研究。

對于吸入制劑而言，同時達到體外和體內(nèi)一致性的難度很大：體外一致時體內(nèi)不一定一致，處方量一樣但藥效表現(xiàn)出的結(jié)果可能不一樣，比如可能晶型表面粗糙度不一樣，影響了溶解度和藥代動力學；體內(nèi)一致時也有可能體外不一致，如改了處方量、劑量和原研不一樣可能還能達到體內(nèi)一致，而此時體外就不一致了。

2020年12月16日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）正式發(fā)布《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，針對經(jīng)口吸入制劑特殊性，提出仿制藥開發(fā)進行藥學和人體生物等效性研究方法，包括把體外、體內(nèi)結(jié)合研究作為評價依據(jù)等。

專利障礙：國外原研產(chǎn)品不僅在制劑和裝置方面進行了核心的專利布局，還在輔料等方面進行了相關(guān)專利布局。例如葛蘭素史克（GSK）在其核心產(chǎn)品舒利迭和輔舒酮中就設(shè)置了多重專利，在輔料選擇應(yīng)用以及給藥裝置的藥物包、氣霧劑容器的閥、帶有劑量計數(shù)器的配器及其劑量指示裝置、動作裝置的動作指示器等核心產(chǎn)品構(gòu)造上，都有詳細的專利保護。

Part2全球呼吸系統(tǒng)主要吸入制劑

1美國的市場格局與規(guī)模

經(jīng)查詢 FDA Orange Book 數(shù)據(jù)庫，可知美國市場在售的吸入粉霧劑、吸入氣霧劑和吸入用混懸液共 30 個品種 ( 80 個品規(guī) )，其中吸入粉霧劑共 18個品種 (37 個品規(guī) )、吸入氣霧劑共 11 個品種 (2個品規(guī) )、吸入用混懸液共 1 個品種 ( 17 個品規(guī) )。

從劑型角度進行統(tǒng)計分析可見，美國市場的 OIDPs 各類劑型分布存在差異，其中吸入粉霧劑品種數(shù)占比較高，約為總 OIDPs 品種數(shù)的 60％ ；其次是吸入氣霧劑，約占 36.67％ ；吸入用混懸液占比最低，約占 3.33％。具體品種及數(shù)量分布情況見圖 2。

2中國的市場格局與規(guī)模

經(jīng)查詢 NMPA 國家藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)市場的吸入粉霧劑、吸入氣霧劑和吸入用混懸液共 31 個品種 (93 個品規(guī) )，其中吸入粉霧劑共 17 個品種 ( 36 個品規(guī) )、吸入氣霧劑共 11 個品種 (52 個品規(guī) )、吸入用混懸液共 3 個品種 (5 個品規(guī) )。

從劑型角度進行統(tǒng)計分析可見，國內(nèi)市場的吸入粉霧劑品種數(shù)占比最高，約占總 OIDPs 品規(guī)數(shù)的 54.84％ ；其次是吸入氣霧劑，約占 35.48％ ； 吸入用混懸液占比最低，約占9.68％。具體品種及數(shù)量分布情況見圖 4。