我們都知道活性藥物(API)的粒徑在固體制劑開發過程中至關重要，它會影響到制劑的關鍵質量屬性含量均勻度和溶出曲線，還會影響到制備工藝。因此，我們在處方及工藝開發過程中應對API的粒徑格外的重視。

然而，在處方開發的早期階段，API的供應往往是不足的，但又需要必須選擇一個合適范圍的粒徑。因此，有合適的模型用于粒徑范圍的預估就顯得尤為重要。以下分別就含量均勻度、溶出曲線、工藝選擇和制備工藝四個方面分別介紹粒徑在其中所起的作用，及相關的預估模型，希望能對廣大研發工作者在處方工藝開發早期階段選擇合適粒徑范圍API時提供幫助。

1.1 粒徑對含量均勻度的影響

片劑或膠囊劑是由一定比例的API和輔料定量制備的，而具有不同粒徑的API和輔料將具有不同的流動及裝填性質，這就給混合物的分離（離析）帶來風險，進而影響制劑的含量均一性。因此，在選擇物料的粒徑時，通常需要慎重考慮，以滿足含量均一性的要求，尤其對于那些安全窗較窄的藥物。輝瑞公司的BRIAN R. ROHRS 等人1開發了一個模型，用于預估滿足USP<905>含量均勻度Content uniformity (CU) 要求時規格與粒徑的函數關系。如下圖1所示。

圖1 規格與API粒徑的函數關系

由圖中可以得出，正態分布的情況下，規格越小，滿足含量均勻度要求時，所需粒徑也越小。粒徑分布越窄（D90/D50越?。瑵M足含量均勻度要求時，所需原料的粒徑可以放得更寬（D50可以越大）。此模型提供了一個定量的粒徑與規格的關系，作者使用粉末直壓的工藝對該模型進行了驗證。證明了模型的可用性。所以研究者可以根據此圖大致的定量判斷某一規格下，粒徑（D50）最大不能超過的范圍。

1.2 粒徑對溶出的影響

藥物分子要想發揮藥效，首先需要在胃腸道溶解，然后才能被吸收進入體循環。對于難溶性藥物，吸收的限速步驟通常是藥物的溶出速率。由Noyes方程（如下圖2）可知，溶出界面積S越小，溶出速率會越快。而溶出界面積S與顆粒的粒徑相關，粒徑越小，溶出界面積S會越大。因此，API粒徑減小，溶出速率會變快。這類已被證實的例子有很多，如：硝苯地平、灰黃霉素、消炎痛和螺內酯等2。

圖2 Noyes方程

同樣BRIAN R. ROHRS 等人3提出模型，漏槽條件下滿足USP 30min溶出80%時，粒徑與溶解度和粒徑分布的函數。如圖3所示，由圖可知溶解度越高，所需的粒徑可以放的越寬（粒徑越大）；粒徑分布越窄，所需的粒徑可以放的越寬；研究者可以根據此圖大致定量的判斷出滿足溶出度要求時粒徑所需達到的要求。當然，該模型有一定的前提，例如。粒徑分布是對數正態分布的，而且處理多分散粒子的方法是基于每個粒子獨立溶出這一假設，未考慮到粒子發生聚結、某個粒子受到其他粒子的影響等。因此，實際情況的溶出會更加復雜，該模型僅用于參考。

圖3 漏槽條件下，滿足USP 30min溶出80%條件，粒徑與溶解度和粒徑分布的函數

1.3 粒徑對工藝選擇的影響

有研究團隊做了調查，人們在建立或選擇穩健的工藝過程中，影響其抉擇的API最重要的性質是粒徑，排在第二位的才是API的形狀4。由此可見，API粒徑對制備工藝也至關重要。Michael Leane 等人5基于不同工藝路線提出生產分類系統（Manufacturing Classification System (MCS)）時，把粒徑作為API的一項基礎理化性質，強調在工藝選擇時需要重點關注。例如下圖4，提出當選用直接壓片工藝時，API的粒徑D10一般要大于30μm，長寬比一般小于1.5，即API需要有足夠好的流動性。如圖5表明，當選用干法壓片工藝時，API的粒徑需要滿足本文圖1所示的ROHRS混合含量均勻度模型。

當然以上所說的粒徑要求均是理想化的條件，即滿足相應工藝對API粒徑的要求時，工藝就會比較穩健，風險會比較低。超出所示的粒徑要求時，也可以選用相應的工藝，但是風險會提高。

圖4 直壓工藝時理想的API性質

圖5 干法制粒工藝時理想的API性質

1.4 粒徑對制備工藝的影響

當API有不良的性質，不得不選用某種工藝時，研究粒徑對某種特定工藝的影響就很有必要。例如當API對濕熱敏感，往往就需要選用干法制?；蚍勰┲眽汗に?。此時，不同的粒徑就會對工藝穩健性產生影響。例如圖6所示，Leane M 等人4總結了GSK8個商業化處方，考察API粒徑與輔料粒徑的比值大小與滲透閾值之間的關系。（滲透閾值：壓片時發生頂列或層壓時的最大可耐受API量）。結果表明，粉末直壓（DC）時API的平均粒徑與輔料的平均粒徑比值越大，API的滲透閾值會越大。分析原因是API的可壓性一般比較差，當輔料粒徑變小，但量占比不變的情況下，顆粒數目會變多，進而更容易組成片劑的骨架（輔料的可壓性好與API）。當為干法制粒時（DG），API的平均粒徑用制粒后顆粒的粒徑代替，輔料粒徑為外加輔料粒徑時，依然符合粉末直壓時得出的規律。以上提示我們，想把工藝做穩健、載藥量提高，在API和輔料的粒徑選擇上需要更好的斟酌。

圖6 API粒徑與輔料粒徑比值與API滲透閾值之間的函數

參考文獻

1.     Rohrs B R , Amidon G E , Meury R H , et al. Particle Size Limits to Meet USP Content Uniformity Criteria for Tablets and Capsules[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, 95(5):1049-1059.

2.    Ende D J A , Rose P R . Strategies to Achieve Particle Size of Active Pharmaceutical Ingredients[M]. John Wiley & Sons, Ltd, 2006.

3.     Rohrs B R , Amidon G E Particle Engineering:A Formulator’s Perspective. AAPS Arden House Conference. Harriman, New York

4.     Leane M, Pitt K, Reynolds G K, et al. Manufacturing classification system in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations, case studies from industry and considerations for continuous processing[J]. Pharmaceutical development and technology, 2018, 23(10): 964-977.

5.    Leane M, Pitt K, Reynolds G, et al. A proposal for a drug product Manufacturing Classification System (MCS) for oral solid dosage forms[J]. Pharmaceutical development and technology, 2015, 20(1): 12-21.